你对同型半胱氨酸与精神分裂症的关系知多少

什么是精神分裂症?

精神分裂症是一种严重的精神疾病,影响着全球数百万人。患者起病年龄多在16~30岁。多表现为患者本人能听到一些他人听不到的声音,而有时在旁人看来患者仿佛在和他人对话般地自言自语。或者坚信亲戚朋友、邻居、同事,甚至路上的陌生人看自己的眼神有问题,针对自己,背后议论自己,手机上、电脑上、电视上也写了自己的事情。感觉不安全,认为有人给自己饭菜里面下毒,跟踪自己,手机里被安装了监视器追踪、监视自己。患者沉浸在自己的世界里面,与亲戚朋友间的感情变得越来越寡淡,甚至将自己关在家里、屋子里不出门,很少说话,不与外界接触,不再关注个人卫生。而这种疾病常常患病时间长,治疗难度大,致残风险高。患者本人、家属和社会都为此承受了无尽的痛苦和负担。医学工作者一直在努力去攻克该疾病的病因和治疗方法,希望能够使得更多精神分裂症患者早日康复,回归正常家庭生活。

尽管精神分裂症确切病因尚未完全明确,但越来越多的研究表明,遗传和环境因素共同作用于精神分裂症的病因和临床表现。在生物体内,甲基化在调节基因表达、维持基因组稳定性、蛋白质功能、代谢、神经递质的合成和修复神经损伤过程中起着关键作用。20世纪60年代至90年代初的多项蛋氨酸给药研究表明,精神分裂症患者甲基-碳代谢途径受损,高剂量的L-蛋氨酸治疗可导致精神分裂症症状加剧。此外,与健康人群相比,精神分裂症患者的全身甲基化率明显降低。这说明精神分裂症患者的酶缺陷或单碳循环的控制机制可能已经失调。在这一过程中,同型半胱氨酸(HCY)作为关键的代谢中间体,扮演了重要角色。

什么是同型半胱氨酸?

同型半胱氨酸是蛋氨酸的代谢产物,是叶酸循环中的一个关键中间代谢物。它要么通过甲基化重新合成蛋氨酸,要么降解为半胱氨酸。它的结构与氨基酸相同,但并非20种必需氨基酸之一。同型半胱氨酸的代谢依赖于多种维生素B,包括叶酸、钴胺素(维生素B12)、吡哆醇(水溶性维生素B6)和核黄素(维生素B2)。正常情况下,同型半胱氨酸会通过代谢转化为其他物质。然而,当这种转化受阻或不足时,同型半胱氨酸会在体内积累,导致所谓的高同型半胱氨酸血症。高同型半胱氨酸血症已经被报道为多种疾病的风险因素,如心血管疾病、神经管缺陷,以及包括阿尔茨海默病、帕金森病和抑郁症、精神分裂症在内的神经精神疾病,这说明单碳机制的在很多心脑血管疾病、神经发育和神经损伤等神经精神疾病中起着关键作用。

高同型半胱氨酸水平对精神分裂症的影响

多项累积证据表明,神经系统(神经元稳态)对叶酸缺乏和升高的同型半胱氨酸水平特别敏感。细胞外同型半胱氨酸对培养的神经元和神经细胞具有毒性,通过刺激NMDA受体、增强氧化应激和诱导DNA损伤,最终导致神经细胞凋亡并对突触和神经胶质功能产生不利影响。动物研究发现,高同型半胱氨酸血症无论在胚胎期还是在成年期对大脑神经元的形成和发育,或是维持稳态均有毒性影响,导致运动心理发育迟缓、智力低下和出现精神症状。

多项研究表明,精神分裂症患者的同型半胱氨酸水平往往高于正常人群。荟萃分析中观察到每增加5 mmol/L的同型半胱氨酸水平,患精神分裂症风险增加70%,这表明同型半胱氨酸水平和精神分裂症患病风险存在剂量-反应关系。高水平的同性半胱氨酸可能通过影响神经递质的合成,或导致脑部结构变化,从而在精神分裂症的发病机制中发挥作用。这一发现为我们理解精神分裂症的生化基础提供了新的视角。

如何调节同型半胱氨酸水平?

研究表明,在补充叶酸和叶酸状态充足的状态时,同型半胱氨酸水平会降低并趋近于正常分布。直接补充叶酸似乎比食物中摄取的叶酸能够更加有效地降低同型半胱氨酸水平。研究报告指出,0.2~0.4mg/天的叶酸摄入足以维持正的叶酸稳态,从而实现健康男性和女性的最佳同型半胱氨酸再甲基化。而吸烟、大量引用咖啡(每天超过6杯)、过量饮酒、长期缺乏运动都会引起同型半胱氨酸水平升高。

维生素B2、B6和B12的缺乏科引起高同型半胱氨酸血症。维生素B12和B2的缺乏干扰同型半胱氨酸的再甲基化过程,而维生素B6的缺乏则减缓硫转移过程。慢性肾功能衰竭、甲状腺功能减退、恶性贫血以及乳腺、卵巢和胰腺的恶性肿瘤也可能引起高同型半胱氨酸血症。此外,药物如胆固醇酯酶抑制剂、二甲双胍、甲氨蝶呤、烟酸、纤维酸衍生物和口服避孕药的滥用也可能导致高同型半胱氨酸血症。高同型半胱氨酸血症会引发动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、年龄相关性黄斑变性、阿尔茨海默病、听力损失和多种精神疾病。鉴于高同型半胱氨酸血症相关的并发症和精神分裂症患者显著高的同型半胱氨酸水平,需要采取措施降低同型半胱氨酸水平。

通过饮食和营养补充,如增加富含维生素B6、B12和叶酸的食物摄入,可以有效降低体内的同型半胱氨酸水平。临床上,这些维生素补充剂也被用作辅助治疗的一部分,尤其是在精神分裂症患者中。每日0.5~5mg的叶酸剂量与血液中同型半胱氨酸浓度降低25%相关,补充叶酸能够降低血液中同型半胱氨酸水平,从而有助于减轻精神分裂症患者的症状,促进其恢复社会功能。围产期补充叶酸能够显著降低神经管缺陷的风险,可能是通过保护发育中的胚胎免受一种或多种叶酸相关代谢疾病的影响。越来越多的证据表明,早在子宫内就可能存在异常的神经发育过程,这也可能是精神分裂症的发病因素之一。可以推测,如果母亲或孩子存在叶酸相关的同型半胱氨酸代谢紊乱,围产期补充叶酸能够减少孩子精神分裂症的发生风险。

意义与未来展望

检测和调节同型半胱氨酸水平,可能在精神分裂症的诊断和治疗中发挥重要作用。未来,进一步的研究将揭示同型半胱氨酸在精神分裂症中的确切作用机制,并探索更加有效的干预手段。

参考文献

1. Muntjewerff JW, Kahn RS, Blom HJ, den Heijer M. Homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase and risk of schizophrenia: a meta-analysis. Molecular Psychiatry. 2006;11:143–149.
2. Najmeh S, Seyed MM, Zade J, Reza J, Abdurrahman C. Relationship of serum homocysteine and vitamin D with positive, negative, and extrapyramidal symptoms in schizophrenia: a case–control study in Iran. BMC Psychiatry. 2022; 22: 681.
3. Schneede JN, Refsum H, UELAND P. Biological and environmental determinants of plasma homocysteine. InSeminars in thrombosis and hemostasis. 2000; 26(03):263–280.

4. Kim J, Kim H, Roh H, Kwon Y. Causes of hyperhomocysteinemia and its pathological significance. Arch Pharmacal Res. 2018;41(4):372–383.