干细胞技术的进步为未治疗的疾病和病症患者提供了新的可能性。包括多能间充质干细胞 (MSC) 在内的干细胞疗法最近在再生疗法中变得非常重要。
间充质干细胞是多能祖细胞，具有体外自我更新和分化成各种间充质谱系的能力。间充质干细胞在组织再生、免疫调节、抗炎特性和伤口愈合等多个领域都表现出良好的前景。
近日，国际期刊杂志《Stem Cell Research&Therapy》发表了一篇“Translational potential of mesenchymal stem cells in regenerative therapies for human diseases: challenges and opportunities”（间充质干细胞在人类疾病再生疗法中的转化潜力：挑战与机遇）的综述。
该综述什么是间充质干细胞，间充质干细胞的起源和治疗潜力还讨论了从脐带 (UC)、骨髓 (BM) 或脂肪组织 (AT) 获得的MSC在治疗各种人类疾病（如肺功能障碍、神经系统疾病、内分泌/代谢疾病、皮肤烧伤、心血管疾病和生殖障碍）方面的最新临床用途。这项研究的最终目的是促进再生疗法临床应用的转化研究。
**1、**间充质干细胞治疗神经系统疾病
上述发现使人们对外源性干细胞来源恢复或增强大脑干细胞群的潜力产生了期待，尤其是在神经元疾病的情况下。
由于中枢神经系统（CNS）再生受限，神经损伤通常被认为是不可逆的。与其他疾病相比，神经系统疾病的治疗方法范围有限。成年人类海马中新形成的神经元和动物模型中脑干细胞的迁移，都为挑战脑细胞无法再生的理论提供了证据。
上述发现使人们对外源性干细胞来源恢复或增强大脑干细胞群的潜力产生了期待，尤其是在神经元疾病的情况下。此外，治疗神经退行性疾病（包括自闭症、中风、脑瘫和脊髓损伤）的传统疗法因大脑和脊髓再生能力受损而受到阻碍。
鉴于现有疗法无法阻止这些疾病的发展，全球范围内已开展调查，分析以细胞为基础的疗法，包括利用间充质干细胞，作为神经退行性疾病的潜在治疗方法。
为了使干细胞疗法有效治疗脑部疾病，治疗细胞必须到达脑部受损区域进行替换、修复或至少阻止神经元损伤的退化影响。细胞疗法的最终目标是将细胞运送到目标部位，激活组织修复机制，并通过旁分泌作用或细胞间接触控制免疫反应。
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间充质干细胞常用于许多临床试验，这些试验侧重于治疗一系列神经系统疾病，如多发性硬化症、中风、脊髓损伤、脑瘫、缺氧缺血性脑病、自闭症、阿尔茨海默病 (AD)、帕金森病和共济失调。这些试验中约有三分之二主要利用间充质干细胞来治疗多发性硬化症、中风或脊髓损伤。
最常见的脑部疾病是缺血性中风。
与其他形式的干细胞相比，间充质干细胞在治疗中风方面最有前景。由于MSC具有免疫调节潜力、神经保护和神经发生特性，因此已成为多种动物模型中急性、亚急性和慢性中风的潜在治疗方法，并受到广泛研究。在急性中风中，炎症反应上调，破坏损伤部位的缺氧组织，启动细胞因子级联，导致受损区域扩大，并导致神经元死亡。MSC通过神经保护因子的运输和其免疫调节能力来抑制炎症。
此外，移植MSC可预防受损脑微血管的缺血再灌注损伤。其中一个重要因素可能是外部MSC和受损内皮细胞之间的线粒体转移。除了稳定血脑屏障外，MSC还可能具有改善中风后功能的治疗潜力。将MSC输注到各种中风模型中可降低受损神经组织穿过血脑屏障的通透性。
阿尔茨海默病：MSC移植为AD治疗带来了新的前景。临床前研究表明，MSC能够减少A𝛽沉积和异常蛋白质降解、提高乙酰胆碱水平并促进神经元存活，最终增强AD动物模型的空间学习记忆。值得注意的是，MSC输注通过调节小胶质细胞和星形胶质细胞的活化来控制AD患者大脑中的神经炎症。
一项临床前研究在改善AD症状方面显示出良好的结果，表明MSC疗法在AD患者中具有巨大潜力。在AD患者中使用立体定向脑输注MSC表明该程序安全、实用且没有重大副作用。
研究还表明，MSC移植可能改善与帕金森病 (PD) 相关的运动功能障碍。
**肌萎缩侧索硬化症：**肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 治疗的主要目的是减轻炎症，因此，利用具有免疫调节特性的ALS细胞疗法有望成为治疗ALS的好方法。
**多发性硬化症（MS）：**临床前研究表明，MSC移植可调节与MS疾病相关的免疫反应。移植的MSC通过释放多种抗炎细胞因子和神经营养因子来维持良好的微环境，从而减少小胶质细胞活化并增强神经保护作用。
少数患有进行性MS的患者在接受自体MSC输注后，神经系统残疾得到了轻微改善。通过抑制树突状细胞和T1淋巴细胞、诱导小胶质细胞从M1表型转变为M2表型、并增加MSC输注后MS患者的抗炎细胞因子水平，证实了MSC的免疫调节作用。
2020年，期刊杂志《Regenerative Medicine》发表了一篇“脐带间充质干细胞在神经退行性疾病中的应用：从文献到临床实践”的文献综述。
综述表明全球约有1550人正在研究使用脐带间充质干细胞来治疗神经系统疾病。
2020年，发表在期杂志《Stem Cell Research&Therapy》的一项研究表明，注射UC-MSC可增强脑瘫患者的粗大运动功能和认知能力。效果在给药后6个月达到峰值，并在初次移植后持续12个月。
**2、**间充质干细胞治疗心血管疾病
心血管疾病 (CVD) 是全球疾病负担的一个重要原因，因为其发病率和死亡率很高。感染性和非感染性因素都会导致CVD的发展。感染性CVD包括风湿性心脏病、HIV诱发的疾病和结核性心包炎等疾病。非感染性CVD包括高血压、中风、外周动脉疾病和心肌梗死 (MI)。预计未来非感染性原因导致的CVD，特别是缺血性CVD（如 MI）的患病率将会上升。
过去20年，创新心血管研究和再生医学，特别是在干细胞技术方面取得了重大进展。
MSC具有独特的特性，例如能够转化为心血管细胞、免疫调节能力、抗纤维化特性以及参与新血管生成的能力，因此在治疗CVD方面至关重要。基于MSC的治疗在心脏疾病临床前研究中的积极成果加深了人们对其的了解，并支持在临床试验中进一步研究其安全性和有效性。
MSC具有独特的特性，例如能够转化为心血管细胞、免疫调节能力、抗纤维化特性以及参与新血管生成的能力，因此在治疗CVD方面至关重要。基于MSC的治疗在心脏疾病临床前研究中的积极成果加深了人们对其的了解，并支持在临床试验中进一步研究其安全性和有效性。
**MSCs通过抑制特定类型的白细胞（如T淋巴细胞和B淋巴细胞）和减少炎症来调节免疫系统。**心肌梗死后，单核细胞移动到梗死部位并分化为巨噬细胞。这些细胞释放生长因子、趋化因子和细胞因子，以消除凋亡的中性粒细胞和梗死心肌细胞（图2）。
(A) MSCs通过调节炎症、预防纤维化、促进新血管形成和分化为心肌样细胞来治疗CVD。
(B) 改善MSCs在CVD中的治疗效果的方法。为了提高MSCs的治疗效果，已经采用了3D培养、含有MSCs的贴片、用缺氧或化学物质进行预处理、基因修饰以及病毒注射与小化合物或shRNA相结合等技术。
最初在心脏衰竭造血干细胞治疗 (C-CURE) 试验中研究并使用MSCs治疗慢性心力衰竭。该试验显示心血管指标、生活质量、功能状态和身体健康均有所改善。在CHART-1试验中，治疗无法达到预期的主要结果。POSEIDON实验表明，同种异体BM-MSC比其他来源更有效。
RIMECARD试验是一项涉及30名心力衰竭患者的先导研究，是首个证明UC-MSC有效性的报道试验。结果显示，接受UC-MSC治疗的患者的射血分数、左心室功能、功能状态和生活质量均得到改善。
**3、**间充质干细胞治疗呼吸系统疾病
近年来，慢性阻塞性肺病 (COPD)、急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 和支气管肺发育不良 (BPD) 已成为婴儿和成人中最常见的三种炎症性肺部疾病。气道重塑、炎症细胞浸润、肺泡结构完整性破坏、肺泡液体清除障碍、细胞因子释放、相关细胞因子风暴以及肺纤维化的发展是与这些疾病相关的典型病理特征。
传统疗法采用表面活性剂、机械通气、人工呼吸支持、抗生素/抗炎药物和表面活性剂来减轻症状并阻止疾病进展。炎症反应引起的肺上皮细胞受损和气道破坏以及其他病理性呼吸系统损伤在很大程度上不受传统药物干预的影响。
干细胞（尤其是 MSC）具有增殖、多向分化和发挥免疫调节作用的能力，已显示出巨大的治疗潜力。多项临床前研究显示，多种全身或气管内MSC对多种呼吸道炎症疾病具有显著的治疗效果。
由于其固有特性，MSC可用于治疗常见的呼吸道炎症疾病。例如，免疫相容性允许MSC移植跨越组织相容性障碍，这很少会导致免疫反应。此外，与内源性MSC类似，外源性进口的MSC可以通过SDF-1-CXCR4轴迁移到受损组织。
研究表明，MSC在特定的实验环境下可分化为肌成纤维细胞并加重肺纤维化。因此，确定合适的培养条件以引导MSC朝所需的方向分化至关重要。此外，MSC的分泌组被认为是MSC在肺损伤中发挥作用的主要机制，因为它在免疫调节和组织再生中发挥着重要作用（图3）。
图3：(A) MSCs在哮喘、ARDS、特发性肺纤维化 (IPF) 和COPD中的主要功能。
(B) MSCs在常见呼吸道炎症疾病中的特征。
MSC在常见呼吸道炎症疾病中的特点进一步凸显了它们的治疗潜力。
MSC的特点是能够迁移到炎症和损伤部位，并在那里发挥修复功能。它们可以分化成各种细胞类型，包括上皮细胞，这对肺修复特别有益。MSC还分泌多种生物活性分子，如IL-10、TGF-β和HGF，这些分子在调节免疫反应和促进组织再生方面发挥着关键作用。
此外，MSC表现出低免疫原性，允许同种异体移植而不会引起明显的免疫排斥。这使得MSC成为开发呼吸道炎症疾病细胞疗法的一个有吸引力的选择，为患有这些慢性且常常使人衰弱的疾病的患者带来了改善预后和生活质量的希望（图3）。
**极度早产：**极度早产的婴儿在肺泡形成和肺部成熟之前就有肺部发育问题，从而导致BPD。这些新生儿在出生后的最初三个月内需要特殊护理，包括出生后的干预。持续的感染会进一步阻碍肺部发育。
一项II期临床研究纳入了66名23至28周龄婴儿，结果表明MSC治疗对早产儿是安全的。但由于样本量有限，统计分析无法支持该试验的有效性。与25-28周龄患者相比，23至24周龄出生的重度BPD患者的病情严重程度有显著改善。因此，需要进行更大规模的对照试验来验证 UC血液衍生的MSC在治疗BPD方面的有效性。
**慢阻肺：**COPD是一种常见的肺部疾病，其特征是持续的症状和气流受限。该疾病是慢性支气管炎、肺组织恶化、免疫细胞功能改变、氧化应激和蛋白酶活性失衡的结果。
MSC治疗COPD的目的是刺激实质细胞和肺泡结构再生以恢复肺功能。研究表明，MSC有助于缓解肺气肿和炎症症状、增强实验性COPD的治疗效果、减少中性粒细胞浸润和细胞死亡、增加弹性纤维含量并降低角质形成细胞衍生的趋化因子水平。
UC-MSC最近被确定为治疗COPD的可能的同种异体干细胞选择。一项研究对20名有吸烟史的患者进行了细胞疗法。使用UC-MSC治疗六个月后，肺部症状加重的次数和患者在COPD评估测试中的评分显著减少。
**急性呼吸窘迫综合征：**急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 是一种严重的呼吸系统疾病，其特征是因感染性和非感染性病原体引起的肺组织改变而导致进行性肺衰竭。
目前有13项注册临床试验使用MSC治疗ARDS患者。尽管这些试验尚处于早期阶段且样本量较小，但它们均能够有效评估使用MSC的安全性以及临床结果（例如血流动力学、炎症以及呼吸和全身参数）方面的治疗效果。
最近的多项临床试验表明，MSC注射可缓解COVID-19患者的ARDS症状。
**4、**间充质干细胞治疗内分泌失调系统疾病
人体通过复杂的内分泌腺网络调节其功能并维持体内平衡，内分泌腺会产生和释放各种激素。
内泌系统控制心率、骨骼生长、生殖功能和新陈代谢等生理过程。内分泌系统失调是各种代谢紊乱发病机制中的一个关键因素，包括糖尿病、生长障碍、甲状腺疾病、性功能障碍和生殖功能障碍。
利用成体干细胞作为器官和组织再生的模板是再生医学的基本原理。内分泌信号包括生长因子、激素和细胞因子，以及神经系统微环境刺激（快速反应），它们严格控制着这些干细胞的活动。
过去几年中，内分泌学研究的最大障碍是肥胖和糖尿病（特别是1型糖尿病 (T1DM) 和2型糖尿病 (T2DM)）。
为了解决这些问题，人们正在研究将MSCs作为一种新的治疗策略。
1型糖尿病的特点是胰腺β细胞的自身免疫性崩解；相反，2型糖尿病是由胰腺胰岛素分泌细胞功能障碍和胰岛素抵抗引起的。
**为了稳定患者的血糖水平，再生医学试图提供外源性细胞源来替代受损或缺失的β细胞。**在利用MSC治疗1型糖尿病的众多临床试验中，已经完成了利用同种异体AT-MSC（NCT03920397）、自体BM-MSC（NCT01068951）和同种异体BM-MSC（NCT0069066）的三项试验。
值得注意的是，在后续试验中，UC-MSC成为首选MSC。所有已发表的研究均证实了MSC治疗1型糖尿病的安全性，且未出现任何不良事件。
关于2型糖尿病，很少有试验利用MSC进行治疗，其结果表明MSC是安全的，因为在这些调查中没有报告严重的副作用。发现MSC治疗可降低HbA1C和空腹血糖水平，同时升高C肽水平。但是，这些影响是暂时的，需要多次给药才能维持MSC的益处。自体MSC疗法治疗糖尿病患者受到阻碍，因为从糖尿病患者身上获得的BM和AT-MSC表现出干细胞和功能特征下降。
因此，不建议使用自体AT-MSC治疗T2DM等代谢疾病（图4）。
图4：(A) AT支持和调节多种功能，被视为内分泌器官。
(B) 2型糖尿病影响AT在脂质和葡萄糖代谢以及食欲调节中的功能，使自体AT-MSC不适合治疗代谢紊乱。因此，健康供体来源的同种异体AT-MSC可能是一种更可行的替代方案。
(C) AT-MSC可有效治疗生殖紊乱，因为它们能够迁移并在受损卵巢内建立微环境、增强细胞再生和调节生长激素。
(D) AT-MSC通过支持新血管形成、血管生成、抗凋亡、炎症调节和免疫调节来促进皮肤愈合和再生。
相反，建议采用同种异体策略中来自健康供体的MSC作为治疗糖尿病患者的干细胞疗法的一种选择。
**5、**间充质干细胞治疗不孕不育
现代社会正经历着日益严重的不孕不育问题，其特征是无保护性交一年多后仍无法怀孕。这一问题已成为全球重大的健康问题和社会负担。体外受精技术和辅助生殖技术是治疗人类不孕不育症的高效方法。然而，由于其局限性，如不能用于无精子患者或无法支持妊娠植入的患者、相关并发症、耗时且昂贵的程序以及某些地区的伦理问题，它们的应用受到限制。
不孕不育可能与多种疾病有关，如卵巢早衰、子宫内膜功能障碍、非梗阻性无精子症和阿舍曼综合征。最近，基于干细胞的疗法在临床前研究中显示出重建生殖功能的前景。最近对 MSCs 的研究为患有生殖和不孕不育疾病的个人带来了光明的前景。
POF是指中年时（40岁之前）卵巢功能丧失，1-2%的育龄女性受其影响。POF患者至少有4个月的月经稀发/闭经，并且两次促卵泡激素 (FSH) 水平升高到25IU/L以上，间隔时间超过一个月。
最初的POF试验利用BM-MSCs作为主要细胞来源，是一份单例病例报告，详细介绍了一位围绝经期妇女的成功治疗。该妇女的卵泡再生增强，AMH水平升高，从而成功怀孕并生下了一个健康的婴儿。
对两名使用自体BM-MSCs的POF女性进行的检查显示，初始雌激素水平上升，接受治疗的卵巢尺寸增大，更年期症状也有所改善。
**6、**间充质干细胞治疗皮肤烧伤和伤口愈合
烧伤是全球第四大常见伤害，影响约1100万人，是导致死亡的重要因素，每年报告的死亡人数为18万人。烧伤通常根据烧伤部位、烧伤深度、烧伤面积百分比和患者年龄分为不同程度的烧伤（一级、二级、三级和四级）。
治疗效果和烧伤严重程度是烧伤后恢复的决定因素。对于大面积烧伤患者，长期后果可能包括疤痕形成和残疾，而恢复过程可能需要数周到数月的时间。与机械损伤不同，烧伤是烧伤部位组织损伤的侵入性发展，包括由自发性细胞凋亡、组织灌注减少和氧化应激引起的长期严重炎症的生物损伤以及皮肤表面的机械损伤。
目前，干细胞疗法为烧伤患者提供了一种替代治疗选择，因为不可能完全逆转严重烧伤造成的毁灭性损伤。
表1：评估间充质干细胞疗法的临床试验摘要
结论过去几十年来，由于培养、分离和分化技术的进步，MSC在临床疾病治疗和各种组织再生方面越来越容易应用。
间充质干细胞具有几个关键属性，使其成为再生医学应用的首选：免疫调节能力，有利于改善免疫系统疾病；产生生长因子的旁分泌或自分泌功能；以及各种细胞分化的重要能力。
同种异体和自体间充质干细胞都是多项临床试验中再生治疗的有效来源。从分子和细胞的角度来看，脐带和骨髓间充质干细胞对多种人类疾病表现出不同的功能活性和治疗效果。
总之：
- 骨髓间充质干细胞具有作为神经疾病治疗剂的潜力，
- 脂肪间充质干细胞适用于治疗内分泌疾病、不孕症和皮肤再生，
- 而脐带间充质干细胞可作为治疗肺部疾病和急性呼吸窘迫综合征的可行替代方案。
基于间充质干细胞治疗心血管疾病应用仍处于早期阶段，为患者提供了潜在优势。为了提高间充质干细胞的治疗效果，基于其来源的靶向疗法至关重要。
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