自噬受体蛋白STBD1介导糖原自噬的分子机制被阐明

中国科学院上海有机化学研究所潘李锋课题组和俞飚课题组合作，从生化和结构等角度系统阐明了自噬受体蛋白STBD1特异性识别糖原以及招募RB1CC1和ATG8家族蛋白的分子机制，扩展了领域内对于STBD1介导糖原自噬过程的分子机制的认识。相关研究发表于《美国国家科学院院刊》。

在哺乳动物细胞中，糖原的分解代谢主要包括胞质糖酵解过程和溶酶体依赖的糖原自噬过程这两条不同的途径。糖原的分解代谢对于维持人体血糖平衡、细胞能量供给至关重要，其异常与众多的人类疾病密切相关。

STBD1是哺乳动物细胞内目前唯一已知的参与糖原选择性自噬的自噬受体蛋白。然而，目前STBD1选择性地识别糖原以及介导糖原自噬的具体分子机制仍然未知。

研究团队详细研究了STBD1与糖原等相关糖类分子之间的相互作用，发现STBD1的CBM20结构域可以直接结合糖原、麦芽糖等糖类分子。研究团队解析的CBM20结构域结合麦芽四糖的高分辨复合物结构显示，CBM20结构域具有两个葡聚多糖的结合位点，包括经典的葡聚多糖的结合位点和1个特殊的葡聚多糖结合位点。进一步的结构建模和突变实验表明，CBM结构域可以通过这种双位点的作用模式，同时结合由α-1,6-葡萄糖苷键连接的分支葡聚糖中的两条不同的线性葡聚糖链，进而选择性地识别糖原。

研究团队也详细研究了STBD1与6个人源ATG8家族蛋白之间的相互作用，发现STBD1可以通过其LIR基序选择性地进行识别。进一步地，研究团队解析了LIR基序结合ATG8家族蛋白GABARAPL1的复合物结构，并证明了STBD1可以在细胞内协同结合糖原和GABARAPL1。

后续，基于氨基酸序列的比对分析和质谱鉴定，研究团队首次发现，LIR模序可以作为FIR模序，直接结合自噬起始ULK复合物亚基RB1CC1的Claw结构域。在此基础上，研究团队进一步揭示了LIR模序结合Claw结构域的具体作用模式，从而系统阐明了STBD1招募RB1CC1的分子机制，并发现RB1CC1和GABARAPL1会竞争性地结合STBD1的LIR模序。

糖原自噬中STBD1识别糖原并招募ULK复合物、ATG8家族蛋白的模型示意图。图片来源于《美国国家科学院院刊》