从耐药到治愈：新生隐球菌的“精准打击”计划

出品：科普中国

作者：杨昌佳涟 陈磊（中国科学院微生物研究所）

监制：中国科普博览

编者按：为解码生命科学最新奥秘，科普中国前沿科技项目推出“生命新知”系列文章，从独特的视角，解读生命现象，揭示生物奥秘。让我们深入生命世界，探索无限可能。

世界上平均每分钟有7个人因为真菌感染失去生命，临床上抗真菌药物治疗失败和复发感染也时常发生，导致病死率居高不下。

其中，真菌性脑膜炎是最致命的一类。它的病因复杂，致死率高达40%以上，严重威胁免疫力低下的患者和老年人群。引发真菌性脑膜炎的“元凶”叫新生隐球菌（Cryptococcus neoformans），它每年在全球导致约18万人死亡，已经成为公共卫生的重大挑战。

中国科学院微生物研究所王琳淇团队在国际权威期刊上发表重要研究成果，发现脑部葡萄糖能够诱导新生隐球菌对两性霉素B产生耐药性，团队找到了潜在的治疗突破口，为真菌性脑膜炎的治疗提供了新的希望。

真菌性脑膜炎到底是什么呢？又是如何引起的呢？

新生隐球菌与真菌性脑膜炎

新生隐球菌是导致真菌性脑膜炎的主要病原体，尤其对免疫功能受损的人群如艾滋病患者、移植手术患者及老年人群构成致命威胁。这种真菌具有强大的适应性，能够穿透血脑屏障，进入脑组织，并通过引发慢性脑膜炎影响患者的神经系统。

一旦感染，患者常常面临长期治疗、病情反复和较高的死亡风险。

当前治疗隐球菌性脑膜炎的唯一杀菌类药物（fungicidal drug）是两性霉素B。在体外，这种药物对隐球菌具有优秀的杀灭活性，但在临床上，隐球菌性脑膜炎治疗失败和复发感染却频繁发生。此前，这一直是困扰科学家和医生们的难题。

直到2024年，中国科学院微生物研究所的王琳淇团队发现，原来脑部葡萄糖能够诱导新生隐球菌对两性霉素B产生耐药性！团队还进一步研究，找到了潜在的治疗突破口。

脑内葡萄糖引发的“拔河比赛”

以前我们总以为耐药性更多是由真菌自身的基因突变造成的，但王琳淇团队的研究揭示了一个全新的视角——宿主驱动的表型耐药(host-induced antifungal tolerance)，该耐药类型由代谢活跃的真菌细胞介导且依赖特定宿主因子的诱发。表型耐药与基因突变无关，而是由条件或环境变化激发的。

近20年来，科学家已经在体外条件下证实了真菌表型耐药的存在，却未找到体内真菌表型耐药存在的关键证据。研究团队通过系统筛选约340种代谢物，在人脑脊液样本中（新生隐球菌在脑部的主要定植部位）发现，葡萄糖是影响新生隐球菌对两性霉素B表型耐药的关键因素。

两性霉素B主要通过与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，进而破坏细胞膜，杀死真菌。然而，脑脊液中的葡萄糖浓度能够诱导新生隐球菌的转录因子Mig1蛋白入细胞核，进而促使真菌产生更多的肌醇磷酸化神经酰胺（IPC），这是一种能够与麦角固醇“争夺”两性霉素B的分子。

这就好比是一场拔河比赛，麦角固醇和IPC分别在两性霉素B的两端拉扯，IPC“拔”得更有力，导致两性霉素B结合其靶点的能力大幅削弱。这也解释了为什么在某些患者体内，即使没有真菌基因突变，治疗效果依然不理想。原来，宿主环境中的变化——比如葡萄糖的浓度，正在悄悄改变着药物的治疗效果。

隐球菌性脑膜炎时葡萄糖诱导的Am B耐受模型示意图

（图片来源：参考文献1）

攻克真菌耐药的新策略

既然葡萄糖是耐药性的重要诱因，那么聚焦阻遏这一机制是否可以帮助改善药物的治疗效果呢？

答案是肯定的。

研究团队找到了一种叫做金**担子素A（Aureobasidin A，AbA）的药物，它能抑制IPC酶的合成。**换句话说，金担子素A可以与两性霉素B形成合力，削弱IPC争夺麦角固醇的“力量”，从而消除葡萄糖诱导的真菌表型耐药。

当把金担子素A和两性霉素B联合使用时，惊人的效果出现了。在小鼠脑膜炎模型中，与传统的两性霉素B和氟胞嘧啶联合疗法相比，这种新方案不仅显著提高了治愈率，还能在70%的小鼠中彻底清除大脑中的隐球菌。虽然目前这种治疗方案还需要进一步的临床试验，但它无疑为未来治疗真菌性脑膜炎带来了新的希望。

新生隐球菌的耐药性已经成为全球医疗系统的一个棘手问题，世界卫生组织也因此将其列为“优先真菌病原体名录”的最高级别之一。**金担子素A的出现为抗真菌药物治疗带来了新的希望。**更为重要的是，它的靶点只存在于真菌细胞中，而不会对人体细胞产生影响，安全性很高。

虽然该药物目前仅对少数真菌有效，但研究证明了它在治疗隐球菌感染中的潜力，未来需要更多的临床试验来验证其安全性和有效性，将其应用范围进一步拓展。

携手共进，健康需要你我共同守护

全球真菌研究起步较晚，很多基础性问题尚未得到解决。随着全球变暖、免疫缺陷人群增多以及抗生素滥用的加剧，真菌感染的风险正逐年上升。而要真正攻克这一问题，需要的不仅仅是科研人员的努力，更需要公众的关注和理解。或许你在日常生活中无意间得知的一些小知识，比如“糖尿病患者应该控制血糖以防真菌感染复发”，可能就会成为你健康生活的守护盾牌。

参考文献：

1. Chen, L. Brain glucose induces tolerance of Cryptococcus neoformans to amphotericin B during meningitis. Nature Microbiology 9, (2024).