国际淀粉样变性日 │ 百万人中不超过10例！罕见的“淀粉样变性”是个啥病？

系统性轻链（AL）型淀粉样变性是一种罕见病，欧美国家报道的发病率为8~10例/百万人年，我国尚无确切的发病率数据。其临床表现多样，诊断治疗困难，严重心脏受累的患者中位生存期不足1年，患者疾病负担重。10月26日为国际淀粉样变性日，值此之际，CCMTV有幸邀请到蔻德罕见病中心黄如方先生、北京大学人民医院路瑾教授以及复旦大学附属中山医院刘澎教授围绕AL型淀粉样变性的现状与治疗前景谈谈自己的感受与体会，为罕见病发声，让罕见被看见。

采访伊始，黄如方先生、路瑾教授以及刘澎教授为AL患者带来寄语，并为他们加油打气。

提高罕见病可见度，期待新疗法广普及

Q1：近年来，您一直致力于让 “罕见被看见”，您认为当前社会对罕见病的认知程度如何？

罕见病因其特殊性，患者群体较少，因此社会对罕见病的关注相对较少。但在过去十多年里，随着全社会的呼吁和政府的重视，罕见病逐渐被更多人了解。我自己也在这个行业中做了很多宣传和推广工作。可以说，罕见病从十多年前的鲜为人知，到现在已渐渐广为人知。

Q2：您认为创新药物在我国罕见病治疗领域的意义是？应如何进一步提升罕见病药物的可及性？

实际上，大部分罕见病患者并没有太多特效治疗药物，这是我们目前面临的最大挑战。全球正在研发的创新药物中，越来越多的聚焦在罕见病领域。我们期待这些创新药物能尽快进入中国，用于治疗中国的罕见病患者，提高他们的治疗可及性和可负担性。

Q3：目前全球只有不足10%的罕见病拥有治疗手段和方案，您如何看待罕见病患者的治疗前景？

目前超过90%的罕见病患者无药可用。但随着新技术的发展、生物医药行业的努力、科学家的研究，以及各国对罕见病患者权益保障的重视，我相信罕见病患者的治疗将有更多选择和更好的治疗可能性。同时，细胞基因治疗、核酸技术等先进疗法技术正不断发展，相信未来罕见病患者的治疗将迎来治愈的希望。

纵使诊断难治疗难，总有新疗法燃希望

Q1：您深耕于血液领域，AL型淀粉样变性是浆细胞异常增生的恶性肿瘤，主要临床表现有哪些？诊断的重点和难点是？

淀粉样变性的临床表现多种多样，可以累及多个脏器。例如，最常累及的是心脏和肾脏。心脏病患者可能表现为乏力、心衰。肾脏累及可能导致尿中出现泡沫、尿蛋白增多，以及双下肢或颜面部水肿。

除了肾脏和心脏这两个主要受累的器官之外，其他器官，包括胃肠道、肝脏、自主神经系统、血液系统，甚至皮肤和肌肉也可能受累。患者可能出现颌下腺、腮腺、舌下腺肿大，以及肺部受累等症状。可以说，除了儿科，综合医院的任何一个科室都有可能看到原发性系统性淀粉样变性。

AL型淀粉样变性诊断难点在于症状不典型，因此需要医生对这种疾病有所认识，才能想到并诊断出这种疾病。这不仅需要血液科的努力，还需要综合医院其他科室的医生，包括心内科、肾内科、消化科，甚至外科医生都应该能想到这种疾病，以实现早期诊断，避免延误。我认为最主要的问题是症状不典型导致的延误诊断。

Q2：既往治疗AL型淀粉样变性患者的方案有限，创新药物和新型治疗手段涌现给患者更多的治疗选择，您能否谈谈目前有些进展？

随着浆细胞病整体治疗的进展，淀粉样变性在这方面也随之有了很大的进步。目前的主要进展包括以下几个方面：

第一是CD38单抗，包括已经在中国上市的达雷妥尤单抗和它的皮下注射制剂。值得一提的是，对于心脏负担较大的患者，皮下注射制剂的容量负荷问题较小，且输入相关的不良事件发生率较低，对心脏严重受累的患者更为适合。另一个CD38单抗伊沙妥昔单抗已被证实其在淀粉样变性中的有效性，即将于明年在中国上市。

第二是BCMA单抗，目前国外一款ADC药物已显示有效，这种药物明年也有望在中国上市，对于BCMA靶点提供了新的治疗方法。

第三是BCMA双抗，小样本数据显示其对淀粉样变性有100%的有效率，尤其是难治复发的患者。对于这种患者，未来我们可能又多了一个治疗选择。

第四是BCMA CAR-T疗法，也被证实了在难治复发的淀粉样变性中约有100%的有效率。

此外，还有小分子靶向抑制剂，我们知道在淀粉样变性中大约40%至50%的患者伴有t(11;14)，所以Bcl-2抑制剂，包括维奈托克、BGB-11417等，在淀粉样变性中也都显示出疗效。因此，淀粉样变性的治疗比以前有了很大的进步。

Q3：您能否分享下AL型淀粉样变性患者的治疗目标？对于AL型淀粉样变性患者的未来您有哪些展望？

我认为最低目标是至少达到VGPR，也就是非常好的部分缓解。这个标准是血清游离轻链的差值，即受累轻链减去非受累轻链的差值在40以内，这是我们的最低标准。

如果希望达到更好的缓解，我们可能还有完全缓解、严格意义的完全缓解，以及残留转阴的缓解。这些更深度的缓解可能会为患者带来更好的生存。

重视居家疾病管理，警惕疾病变化发生

Q1：AL型淀粉样变性患者居家疾病管理全程管理中重要的一环，您能否谈谈患者AL型淀粉样变性居家疾病管理包括哪几方面内容？

随着创新药物的不断出现和患者可及性的提高，淀粉样变性这一过去致死率极高的疾病，现在患者的生活质量、缓解率以及长期生存情况都有所改善。患者在医院接受治疗之外，大部分时间是在家中进行治疗和休息。

居家管理是整个治疗过程中的重要环节。我认为患者及家属应该注意以下几点：

首先，规律服药至关重要。有些口服药物需在家中自行服用。药物的服用间隔和剂量都非常重要。患者应记录清楚每种药物的服用时间和剂量。如果剂量或间隔不当，可能会影响疗效，甚至引起严重的毒副作用。

其次，患者应密切监控病情。在家中，患者应自行监测血压、水肿和乏力等症状。这些症状可能与疾病变化有关，应及时到医院就诊。

第三，患者应按照医生的建议定期到医院复诊。治疗初期可能需要每周一次，之后可能每两周或每月一次。即使主要治疗结束，也建议患者每月或每两个月到医院复诊一次。

第四，患者应注重营养和休息，规律饮食和休息对病情恢复至关重要。同时，患者应积极寻求家人和社会的支持，重返工作和社会活动对疾病恢复和心理支持非常重要。

最后，患者应关注疾病治疗方式和药物的最新变化，新药物的不断出现。如果患者能够及时了解这些信息，将来如果有病情变化，就能及时接受新的治疗方法。

Q2：许多家属对于λ型和κ型的区分以及疗效评估指标不太了解，您能否解释一下疗效评估的指标，以及患者如何了解自己的分型？

AL型淀粉样变性是由结构变化的免疫球蛋白轻链沉积在靶器官上造成的损害。根据受累轻链的类型，可以分为λ型和κ型。疗效评估主要有两个方面：一方面是血液学的缓解，即循环中的恶性肿瘤细胞清除情况；另一方面是器官的缓解，即心脏、肾脏等器官功能的恢复情况。

详细的指标在此不作赘述，血液学方面主要关注游离轻链的清除情况，游离轻链全部清除肯定是最理想的一个状态，部分清除和大部分清除也是我们尽量争取的。心脏功能的缓解主要看循环中的可溶性心肌标志物脑钠肽的降低情况，肾脏功能的缓解则主要看尿蛋白的情况。肝功能的缓解主要看肝脏体积以及碱性磷酸酶水平。不同的器官有不同的评价指标，患者应与医生沟通，了解这些指标，并根据医生的建议调整治疗方案。

Q3：对于AL型淀粉样变性患者居家疾病管理的要点有哪些，您能否分享下您对于规范化管理的建议？未来有哪些好的方法可以帮助患者进一步提高居家管理及随访意识？

除了之前提到的几点，我认为还有几个问题需要注意。

首先，由于轻链淀粉样变性的临床表现不典型，其他疾病也可能有类似表现。因此，在家中，家属或患者本人在观察病情变化时，应提高警觉，认识到该病临床表现的复杂多变性。例如，如果最近突然感到乏力，尤其是早晨起床后感到乏力，或者出现四肢水肿、呼吸困难、不明原因的体重下降等症状，我们应考虑病情是否有变化。早期发现病情变化对于及时治疗和获得良好预后至关重要，这是淀粉样变性与其他疾病不同的地方，耽搁几个月可能会对预后产生重大影响。

第二点是积极寻求支持，包括家属和亲友的支持。多与家人沟通互动，多参与社会活动，回归工作和社交，这对心理健康和疾病恢复都非常有益。

第三，寻求医生的支持也很重要。了解新的治疗方式和临床研究信息，以便尽早获得更好的治疗方法和更好的治疗效果。

最后，在家中应按照医嘱规律治疗和密切监测病情，不要因为病情缓解就放松对自己的要求。有时药物服用不及时，或者到医院随访不规律，这会影响最终的治疗效果。

总结

AL型淀粉样变性患者，面临诊断难、治疗难的问题。随着新药物和治疗方法的不断涌现，包括达雷妥尤单抗在内的多种新疗法，AL型淀粉样变患者迎来了更大的“治愈”希望。患者在居家管理中应保持乐观心态、规律服药、定期复查，同时注重营养和休息，积极参与社会活动，以提升生活质量。