浙大《Cell》发文，为人体细胞编写“代码”

细胞就像是我们身体里的“小型计算机”一样，每时每刻都在接收、处理和传递各种信息，并根据这些信号做出快速反应。那么如果我们能够控制这些细胞，让它们像计算机一样进行复杂的运算和逻辑操作，会发生什么呢？

在Cell上发表论文 图源：浙江大学

北京时间7月31日，浙江大学医学院附属第四医院、浙江大学“一带一路”国际医学院、浙江大学国际健康医学研究院再生与衰老医学中心邵佳伟研究员团队在国际顶级杂志Cell上发表题为Multi-layered computational gene networks by engineered tristate logics的最新研究成果，首次提出利用“三态门”电路/逻辑来设计基因线路的策略（TriLoS），为人体细胞编写“代码”，使其能够开展智能生物计算和细胞疗法。

为细胞设计“编程语言”

为细胞设计“编程语言”计算机之所以能实现复杂的运算，关键在于它们能根据“0”和“1”两种电平状态进行逻辑运算。类似地，细胞内的基因表达系统也有两种状态-基因表达（活跃）或不表达（非活跃）。于是，科学家们尝试将电子工程中的“0/1”逻辑引入到生物细胞，让细胞也能进行类似的逻辑运算。

比如，我们可以通过人工设计基因线路，将其作为“生物逻辑门”，使细胞能够处理各种生物信号，最终实现诸如加法、减法等复杂的数字运算。这就好比给细胞“植入”了计算能力，使它们可以像计算机一样执行各种指令。

但是，由于哺乳动物细胞基因调控的高度复杂性，加上现有可用的人工基因线路还不够成熟，以及缺乏完善的理论指导，哺乳动物细胞生物计算的发展极其困难。单细胞多层次复杂逻辑基因线路一直停滞于2012年的半加器和半减器。

为了突破上述的技术瓶颈并为复杂基因线路的设计和生物计算推出一套完整的理论体系，团队首次提出了TriLoS设计原则，一种基于“三态门”电路的原理设计出来的基因线路编程策略，让细胞编程有了合适的“语言”。

拓展细胞计算潜力

顾名思义，“三态门电路”有三种状态，除了一般逻辑电路具有高（1）、低电平（0）两种状态外，还具有第三种高电阻（Z）状态，该状态由电路的上游输入信号（B）控制。例如，当上游的控制信号打开时，下游就会根据输入信号A产生0或1的输出；但当控制信号关闭时，输出就变成了高阻抗状态Z，相当于一个“静默”状态。利用多重三态门构建复杂电路时，可以保证多模块的灵活连接，同时确保信号传递的速度和效率。

数字电路中的三态门和基因编码的三态门 图源：浙江大学

研究人员发现，细胞基因的表达调控过程，也可以抽象成这种三态门的模式。比如，从DNA到最终蛋白质的整个过程，转录调控就相当于上游的控制信号，而翻译调控就相当于下游的输入输出。通过巧妙地设计这些“生物三态门”，研究人员终于成功构建出了复杂的基因调控网络，让细胞具备了强大的计算能力。有了这种“生物编程语言”，研究人员就可以像编写电脑程序一样，设计出各种定制化的“应用程序”，赋予细胞不同的计算功能，解决了现有研究中只能通过经验来盲目设计和反复试错的设计模式。比如，可以让细胞具有加法器或减法器的运算能力，甚至还可以实现更加复杂的逻辑运算。这无疑大大拓展了细胞的计算潜力，为未来精准医疗带来了新的希望。

基于基因编码三态门的“生物编程语言” 图源：浙江大学

让细胞成为“智能医生”

赋予细胞新的计算能力之后，研究人员进一步将其用于疾病的精准化治疗。

我们知道，不同的代谢性疾病都有其特有的病情变化规律。团队在成功突破单细胞计算极限的同时，进一步强化了以生物计算视角出发的疾病治疗思维，即可以将不同代谢疾病的治疗程序简化成一种数学公式，然后通过TriLoS理论体系匹配出对应的细胞指令，开发治疗程序（APP），从而为多种代谢性疾病定制出智能化的细胞治疗方案。

也就是说，未来我们可以让细胞成为“智能医生”，使其自主判断疾病的发病类型，从而指导产生合适的治疗蛋白，更加精准地实现疾病的分阶段、分层次、定制化治疗。

比如，研究人员将糖尿病根据其严重程度和发病机制人为区分成了肥胖、2型糖尿病和1型糖尿病三种状态/类型，并根据每一类型的特点制定了使用两种治疗药物胰高血糖素样肽1（GLP-1）或胰岛素（INS）的治疗方案。相比于之前的方法，一种智能细胞一次只能治疗一种状态，而借助TriLoS实现的复杂细胞计算，可以在不更换植入智能细胞的情况下追踪疾病状态，调整生产治疗药物，实现精准治疗。

基于TriLoS理论定制的智能细胞治疗方案 图源：浙江大学

“我们希望通过这项研究成果，将生物计算的理念应用于智能细胞的精准治疗，利用可编程人体细胞对复杂疾病进行数字逻辑化的治疗，从而让疾病治疗更加智能化、精准化和个性化。”邵佳伟说。

邵佳伟 图源：浙江大学

浙江大学医学院附属第四医院、浙江大学“一带一路”国际医学院、浙江大学国际健康医学研究院为本论文的第一通讯单位。浙江大学邵佳伟研究员、国防科技大学邱鑫源助理研究员、西湖大学博士生张力航为该论文的共同第一作者。浙江大学邵佳伟研究员、国防科技大学朱凌云教授、之江实验室王慧研究专家和西湖大学解明岐研究员为本论文的共同通讯作者。此外，本研究得到了浙江大学医学院应颂敏教授和化学工程与生物工程学院王宝俊教授的支持和帮助。