科学家发现调控T细胞死亡的关键因子

中国科学院上海营养与健康研究所研究员姚依昆和美国国立卫生研究院研究员迈克尔·J·莱纳多合作，筛选并鉴定出凋亡相关因子（FAS）介导的T细胞死亡过程中的关键调控蛋白AMBRA1，揭示了AMBRA1在翻译水平控制T细胞受体（TCR）信号传导、T细胞周期和T细胞死亡的新机制，为未来研究TCR信号的翻译调控并开发针对翻译调控环节的免疫疗法提供了可能的方向。10月21日，相关研究发表于《美国科学院院刊》。

抗原刺激T细胞受体后，T细胞会迅速活化，并分化为效应T细胞或记忆T细胞。活化的T细胞快速启动糖酵解以产生能量和促进T细胞增殖的必需成分，这一过程中T细胞需要快速合成大量蛋白。因此除转录水平调控外，高效的翻译水平调控在T细胞激活中同样可能发挥重要作用。

AMBRA1蛋白是一种系统发育保守的支架蛋白，是自噬、E3泛素连接酶活性和细胞周期蛋白的关键调控因子，但AMBRA1在淋巴细胞中的功能及翻译相关调控机制未被报道。

为了揭示介导T细胞死亡的新调控因子，研究人员利用全基因组CRISPR文库筛选，发现支架蛋白AMBRA1在FAS介导的T细胞死亡过程中起重要作用。研究人员验证了敲除AMBRA1能够降低FAS蛋白表达，进而抑制FAS途径诱导的T细胞凋亡。机制研究表明，AMBRA1可促进FAS的mRNA翻译，对于T细胞活化后FAS的完全表达至关重要。

研究团队进一步发现，TCR信号能刺激AMBRA1表达，且存在TCR刺激诱导的翻译控制通路，可在T细胞活化后通过CD28–PI3K–mTORC1–eIF4F轴增强AMBRA1翻译，调节FAS和其他免疫相关基因的表达。

此外，AMBRA1可与多个核糖体蛋白互作，促进多种核糖体生物合成相关蛋白的翻译。除了FAS，许多TCR信号基因的蛋白翻译同样受到AMBRA1调控，表明AMBRA1对T细胞信号蛋白的翻译有广泛的影响。

TCR信号通过AMBRA1促进下游FAS等蛋白翻译，介导T细胞周期和T细胞死亡的机制。图片来源于《美国科学院院刊》