深夜科普丨靠mRNA疫苗阻止肾衰？与系统性红斑狼疮相关的狼疮性肾炎靶点确认！

这几天关于那个去瑞士“安乐死”的新闻比较多，但看了下除了在事件中表达立场和介绍基本的红斑狼疮（SLE）疾病概念外，很少有人关注“红斑狼疮导致肾衰竭”这件事本身……

以及，有关SLE相关的狼疮性肾炎疫苗在今年10月有了最新的进展。

在很多人的认知中，SLE患者除了出现疲劳、发热、体重下降外，最容易看出来的症状就是皮肤出现蝶形或盘状红斑、光敏性皮疹。

但实际上除了大家能看到的皮肤病变之外，由于自身抗体（如抗核抗体和抗双链DNA抗体）形成的免疫复合物在肾小球沉积，就会引发炎症和免疫反应。由于反复发作的炎症损害和纤维化，就会导致狼疮性肾炎（LN），并导致肾脏损伤，甚至发展为肾功能衰竭或终末期肾病（ESRD）。

LN是SLE最常见和严重的并发症之一，治疗方法方面就是透析或肾移植治疗。

当然，想要提高生活质量除了透析和肾移植之外，还可以考虑免疫抑制治疗（如糖皮质激素等药物控制SLE活动，减少肾损伤）、优化生活方式（保持均衡饮食、避免感染等）、进行心理支持（帮助改善心理状态，提高治疗依从性）。

但未来可能会增加一个选项：接种疫苗。

事实上，疫苗早已从传染性疾病领域开始向非传染性领域进发，同时也从预防领域向治疗领域进发。

而在狼疮性肾炎疫苗研发领域，研究人员就需要找到合适的靶向目标才能进行抗原设计。在最新的一项研究中，研究人员通过人工智能（AI）的机器学习算法，运用了12种机器学习算法并开发了417个预测模型，这些模型涉及MTOR信号、自噬、Toll样受体和适应性免疫途径等关键生物通路。

在研究中，MTOR相关基因（MTORGs，如ITGB2和MYD88）和自噬相关基因（AutRGs，如BID和CASP1）的模型表现尤为出色，展示了这些通路在LN中的关键作用。也就是说，通过靶向这些通路就可能开发调节特定免疫反应的mRNA疫苗，为LN患者提供个性化治疗方案。

这项研究不仅通过整合单细胞基因组学、非负矩阵分解（NMF）和机器学习算法，不仅揭示了LN的发病机制，还为靶向mRNA疫苗的开发奠定了基础。

如果，我是说如果，她早期一直规范治疗，或许能等到狼疮性肾炎（治疗性）疫苗的那一天，并且能够在肾衰竭之前改善患者的状态。

当然，至少活着的人还有机会。

图1：单细胞解析图谱。(A) 系统展示了LN患者的单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析流程。分析了24名LN患者和10名健康对照者的肾脏样本数据；主成分分析（PCA）图展示了数据集中四种主要细胞类型；t-分布随机邻居嵌入（t-SNE）图展示了LN组织中的四种主要细胞类型及其22种亚型的空间分布；小提琴图显示了(B) B细胞、(C) 上皮细胞、(D) 髓系细胞、(E)T/NK细胞的标志基因表达模式；(F) 热图展示了四大细胞类型的标志基因丰度；(G) 另一个热图展示了22种亚型的基因丰度分布。

图2：白细胞元程序和关键通路相关基因的识别。(A) 从单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集中识别出四个不同的白细胞元程序（MP1-MP4），每个元程序具有独特的转录特征，可用于指导mRNA疫苗的开发；(B) 四个维恩图展示了MP1相关的重要基因集之间的交集，揭示了mRNA疫苗的潜在分子靶点；(C) 热图比较了LN单细胞数据集中主要细胞类型的基因表达水平，展示了这些基因的差异表达及其在疫苗靶点选择中的潜在功能。

图3：预测模型在识别mRNA疫苗靶点中的能力评估。这样图片展示了不同机器学习模型的平均一致性指数（C-index）结果，并按基因集与算法组合进行分类。子面板详细展示了每个基因集（MTORG、AutRG、TolRG 和 AISRG）在训练队列中的模型性能，验证了这些模型在识别mRNA疫苗靶点方面的诊断准确性。

图4：探索LN发病机制中mRNA疫苗靶点的基因互作网络。(A) GeneMANIA网络分析展示了与LN相关的关键基因（MTORG、AutRG、TolRG和AISRG）之间的全面互作。这些互作（如共表达、物理接触、共定位、通路共享和预测的遗传链接）通过彩色线条表示。网络中的节点根据基因本体（GO）富集项进行颜色编码，提供了这些基因的功能及其关联的深入见解，这对于识别mRNA疫苗靶点至关重要；(B) KEGG通路富集分析展示了这些基因在重要生物通路中的分布。

图5：潜在mRNA疫苗靶点的mRNA表达验证。(A) ITGB2 在多个队列中的表达：Berthier Lupus肾小球、Berthier Lupus肾小管间质、Peterson Lupus肾小球，以及ERCB Lupus肾小管间质；(B) MYD88 在Berthier和ERCB的Lupus肾小球中的表达；(C) CASP1 在Berthier和ERCB肾小球及肾小管间质中的表达；(D) BID 在Berthier Lupus肾小球队列中的表达；(E) CDKN1A 在Berthier Lupus肾小管间质队列中的表达；(F) PYCARD 在Berthier和ERCB的多队列中的表达；(G) TNFSF10 在ERCB和Berthier的肾小球与肾小管间质中的表达。*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, ****p < 0.0001。

图6：潜在mRNA疫苗靶点与肾功能的相关性分析。在三个外部验证队列中，以下基因与肾小球滤过率（GFR）呈负相关：(A) CASP1；(B)BID；(C) ITGB2；(D) TNFSF10；(E) PYCARD。这些结果表明，这些基因的高表达可能与肾功能减退相关。

图7：潜在mRNA疫苗靶点与病理分期的相关性分析。(A) ITGB2 在IV级病理分期患者中的表达高于III级患者；(B) CASP1 在III级病理分期患者中的表达高于II级患者；(C) PYCARD 在III级患者中的表达高于II级患者，同时在IV级患者中的表达高于III级患者。*p < 0.05, **p < 0.01。

图8：潜在mRNA疫苗靶点的mRNA表达水平的实时PCR分析。使用实时PCR分析，我们检测了ITGB2、MYD88、CASP1、BID、PYCARD和TNFSF10在自有LN患者队列与健康对照中的mRNA表达水平。*表示p <0.05，ns表示无统计学显著性差异。

图9：LN中mTOR通路激活与自噬抑制的机制图。这张图展示了环境与遗传因素触发的分子交互与通路，LN的发生。图中强调了mTOR通路在促进蛋白质合成和代谢活动的同时抑制自噬的双重作用。图示标出了在MTORG和AutRG通路中识别的关键mRNA疫苗靶点，如ITGB2和MYD88（MTORG），以及BID和CASP1（AutRG）。这些靶点在LN的病理生理中起着关键作用，为开发旨在调节免疫反应的mRNA疫苗提供了潜在的机会。

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