癌症早筛新突破：“分子钓钩”智擒“隐形信号”

出品：科普中国

作者：王婷婷，缪鹏（中国科学院苏州生物医学工程技术研究所）

监制：中国科普博览

编者按：为揭开科技工作的神秘面纱，科普中国前沿科技项目推出“我和我的研究”系列文章，邀请科学家亲自执笔，分享科研历程，打造科学世界。让我们跟随站在科技最前沿的探索者们，开启一段段充满热情、挑战与惊喜的旅程。

近年来，由于饮食、环境、人口老龄化等因素，全球癌症发病率不断攀升，癌症逐渐成为夺取人们生命的最大杀手。近期，国家癌症中心发布2024年全国癌症报告，此次报告提供了2022年中国新发癌症病例和死亡率的最新统计数据。

调查数据显示，2022年，中国癌症新发病人数约482.47万，新增癌症病例约257.42万。排名前五的新发癌症分别为：肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、肝癌、胃癌。

抗癌

（图片来源：pixabay）

预防癌症的关键在于早诊断、早治疗

看完这则数据不禁使人毛骨悚然！更可怕的是，一部分早期癌症的前兆是鼻塞、出血性鼻涕、流鼻血、耳鸣、耳痛、不明原因的持续性低烧，异常肿块、溃疡不愈等突出症状。

然而，大多数癌症早期通常没有明显的症状，并且癌症的发展进程大多非常迅速。倘若等到症状出现时再去寻求医疗求助，癌症可能已经进展到晚期，此时的治疗难度和复杂性会大大增加。

如果我们能在癌症早期阶段及时诊断出来，就可通过手术等方法将其完全治愈。因此，预防癌症最关键的措施是“早诊早治”。

常见的癌症早筛方法有X光片、超声、胃镜、肠镜等。然而，这些方法不仅使被检测者痛苦不堪，还存在灵敏性低、时间长、价格昂贵等缺点。

那么，有什么好的办法能够高效灵敏地检测出人们是否患有癌症呢？

miRNA可作为癌症早筛的“隐形信号”

在这里不得不介绍下“miRNA”，又称为microRNA，是一种非常微小的核酸。2024年诺贝尔生理学或医学奖颁发给维克托·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun），以表彰他们发现miRNA及其在转录后基因调控中的作用。

可能会有很多小伙伴们疑惑什么是miRNA？有什么作用，能干什么？为什么授予那么高的殊荣？

我们都知道，人类是具有语言、思考、认知的高级动物，但是人与鸭、苍蝇甚至香蕉等的基因数量是差不多的！许多朋友可能大为震惊，是什么导致了如此大的差异呢？这些绝大部分就是miRNA的功劳。

生物体中的每一个基因就像房间中的一盏盏闪光灯，可以打开、关闭，也可以调控光的强度。尽管闪光灯的数量一样，但是不同的开灯情况及不同的灯光亮度最终会导致房间的明暗不一。物种的差别也类似于此道理，miRNA扮演着基因开关的角色，控制着特定基因的表达。我们身体里的每个细胞都在各司其职的工作，微小核糖核酸也不例外。

miRNA存在于每个细胞，并且可以稳定地流通于血液中。它们是身体中的健康信号源，倘若我们身体受到细菌感染、病毒侵害等损伤，miRNA的水平便会发生显著改变以告知危险来临。特别是在预防癌症疾病方面，只要接收到miRNA发出的异常信号，我们就可以在疾病发生前早一步预知风险。

设计“分子吊钩”捕捉癌症“隐形信号”

那么，如何准确地获知miRNA发出的信号与特定疾病之间的关联呢？

我们就需要研发出一种灵活、高效、精确的检测系统。

我们团队（中国科学院苏州医工所缪鹏课题组）多年来致力于研究与癌症相关的miRNA的检测工作，通过对核酸结构的精细研究，巧妙地设计出一种“分子钓钩”，即“DNA截锥体纳米结构”，此结构能够灵敏快速捕获癌症的“隐形信号”猎物分子miRNA。

在这里需要引入“纳米”的概念，如果把一根头发沿着直径切开再分成10万分，每一份新发丝的直径就是1纳米。因此，DNA纳米结构是非常小的，能够在生物体内诸多场景下自由流通。

那么，纳米级别的DNA截锥体结构是如何组装的呢？

大多数小伙伴们都玩过乐高的搭建游戏，通过将不同形状的积木按照不同的组装方式搭建出不同的几何模型。DNA截锥体的组装也是类似此原理，我们需要设计出不同的DNA分子用以代替各种积木，并按照一定的规则形成截锥体的空间结构。

“分子吊钩”捕捉“隐形信号”的过程图

（图片来源：参考文献2）

我们首先用四条链（TPF1,TPF2,TPF3,TPF4）组装成一个DNA三角形，固定在金电极表面。其中TPF1、TPF2、TPF3这三条链都带有一个叫作DBCO的基团标签。我们还有一条特殊的链（TPF5），它作为捕获“猎物”miRNA的“诱饵”链，其特定区域能够与TPF1,TPF2,TPF3三条链结合，从而将DBCO基团密封在“分子钓钩”截锥体中。

因为TPF5对miRNA有更强的结合力，miRNA会优先与TPF5结合。因此，当“猎物”miRNA出现时，TPF5就像是一个“诱饵”。

当诱饵TPF5与猎物miRNA结合时，原本封闭的截锥体的顶部就会打开，恢复为开放的三角形结构。这时，就会有一种叫作DSN的双链特异性的核酸酶，它就像一把剪刀能够切割已结合的TPF5与miRNA杂合链，让miRNA“重获自由”。这样，释放出来的“猎物”miRNA又能再次与另一个截锥体上的“诱饵”TPF5结合，从而捕获到更多的TPF5。

经过多次循环后，几乎所有的截锥体都变为开放的三角形结构。这时，“猎物”miRNA也捕获了足够多的“诱饵”。当“诱饵”TPF5丧失过多时，那些带有DBCO标签的链（TPF1、TPF2、TPF3）就会暴露出来，这时，它们会与另一条一端带有N3基团的探针链P1结合，从而在金电极表面形成特殊的发夹结构。

由于探针P1链的另一端携带有信号分子二茂铁，通过电化学工作平台，我们可以观察到电流峰值的显著变化。当miRNA的浓度增加时，电流曲线的峰值就会越来越高。

相反，当miRNA未出现时，DBCO基团就被封闭在截锥体中，TPF链不能与P1链结合，电极表面不能形成发夹结构，伏安曲线中就不能观察到明显的峰值。这样，我们就可以通过测量曲线的峰值来间接测定“隐形信号”miRNA的含量了，从而实现提前预知疾病。

这种用“分子钓钩”捕捉癌症“隐形信号”的策略，构思先进、设计精巧，且有助于早期检测多种高风险的癌前病变。

未来：“分子吊钩”有望应用于临床癌症早筛

作为“分子钓钩”的截锥体是由人体中的核酸链组装而成的，具有高度的生物相容性，有望应用于临床。检测时只需取少量被检测者血清，等待反应30分钟便可以获得结果。如果miRNA的值超出标准范围则预示着被检测者可能有患癌症的风险，应及时到医院进一步检查，达到早发现早治疗早日恢复健康的目的。

生命是未知的，但是我们可以借助科技的力量，“尽早发现”风险，从而尽早干预。与其谈癌色变，不如防患于未然。让我们一起行动，为健康加油！

参考文献：

(1)Han, B. F.; Zheng, R. S.; Zeng, H. M.; Wang, S. M.; Sun, K. X.; Chen, R.; Li, L.; Wei, W. Q.; He, J. Cancer Incidence and Mortality in China, 2022. Journal of the National Cancer Center 2024, 4, 47-53.

(2)Wang, T. T.; Zheng, X. Y.; Chai, H.; Miao, P. DNA Nanostructure Disintegration-Assisted SPAAC Ligation for Electrochemical Biosensing. Nano Letters 2024, 24, 12233-12238.

(3)Lee, R. C.; Feinbaum, R. L.; Ambros, V. The C. Elegans Heterochronic Gene Lin-4 Encodes Small RNAs with Antisense Complementarity to Lin-14. Cell 1993, 75, 843-854.