生命的开端：发现受精的分子“锁与钥匙”

生命的开端：发现受精的分子“锁与钥匙”

受精，是我们都非常熟悉的概念，它是有性生殖的基础。为了使受精发生，精子和卵子必须相互识别、结合和融合。尽管已知有几种蛋白质在脊椎动物的这一过程中起着至关重要的作用，但科学家对其中的分子机制仍然知之甚少。

2024年10月17日，在一项新发表于《细胞》杂志的研究中，一个国际研究团队利用人工智能工具AlphaFold-Multimer，发现了一种新的、能促进精子和卵子之间的首次分子连接的蛋白质复合物。这一发现或许有望带来筛查不孕症的新方法。

那么，这个蛋白质复合物是什么呢？科学家又是如何发现它的呢？让我们从精子和卵子开始说起。

我们可以把精子想象成小小的游泳者，它们的目标是抵达等待在雌性体内的卵子。卵子会释放化学信号，精子就根据这些信号找到它。当精子最终到达卵子时，它们不会直接撞到卵子上。它们必须先相互识别——这是通过精子表面的特殊蛋白质与卵子表面的蛋白质相匹配来实现的。

我们可以把这个画面想象成钥匙和锁，精子有钥匙，卵子有锁。一旦他们确认身份，精子和卵子就准备融合。它们的外层或膜开始融合在一起，来自精子和卵子遗传物质也会结合在一起。这种结合形成了一个新的单细胞，称为受精卵——这是新生物体的第一个细胞。

这个过程的核心是精子和卵子表面的蛋白质，它们调节着精子和卵子之间的相互作用。在过去的20年里，科学家已经确定了许多对哺乳动物的精子与卵子相互作用至关重要的蛋白质。然而，能直接显示出在生化和结构上的相互作用并促进受精的，只有位于精子表面的Izumo1和位于卵子膜上的Juno。

在过去，想要弄清楚这些蛋白质在受精过程中是如何相互作用的，是一件非常复杂的事情。通常需要大量的实验室工作，即耗时又非常贵。而在新的研究中，研究人员使用了人工智能来研究这些蛋白质在分子水平上的功能，以及它们之间的相互作用。

AlphaFold，相信大家都不陌生，这是一项拿下了2024年诺贝尔化学奖的人工智能工具，它可以根据单个蛋白质的序列来预测它们的三维结构。而在新研究中所使用的AlphaFold-Multitimer则更进一步，它预测了不同蛋白质如何相互作用，并形成复合物。

研究人员首先观察了已知存在于精子表面的蛋白质，并使用AlphaFold-Multitimer来识别受精过程中其他的潜在参与者。具体一点地说，他们汇集了一份预计存在于精子膜上的蛋白质清单，并使用AlphaFold-Multitimer对其进行生物信息学筛选，其中包含了数千项预测。AlphaFold-Multitimer预测了哪些蛋白质可能与其他蛋白质结合或相互作用，而不必在实验室中单独测试每一个。

通过这一初步的筛选，研究人员发现精子表面上的两种已知与受精有关的蛋白质——Izumo1和Spaca6，不仅会相互作用，而且还与第三种此前未知的蛋白质相互作用。而这种以前从未被表征过的新蛋白质就是Tmem81。

根据AlphaFold-Multimer的预测，这三种精子蛋白质会结合在一起，形成一个三聚体。但问题是，AlphaFold-Multimer的预测是否正确？这就需要通过实验来验证了。研究人员对斑马鱼、小鼠，以及人类细胞进行了生物实验。

实验结果证实了，Tmem81对斑马鱼和小鼠的生育能力至关重要。而且与预测的一致，Izumo1、Spaca6和Tmem81在斑马鱼的精子中会相互作用，并且在人类细胞的体外实验中也能相互作用。

此外，研究人员还发现在斑马鱼中，这种精子三聚体会与一种名为“Bouncer”的卵子蛋白质相互作用。我们可以将Bouncer比作一把锁，只有拥有正确的钥匙才能打开这把锁所并进入卵子，它的作用等价于哺乳动物中的Juno。

这些发现不仅证实了AlphaFold-Multimer的预测，而且还证实了它存在于不同脊椎动物群体的不同物种中。当三聚体无法形成时，就会导致动物不育。

精子三聚体是一个令科学家惊喜的发现。虽然卵子的“锁”，比如Bouncer和Juno，在不同物种中会有所不同，但它们仍然会与精子三聚体有效地相互作用。我们可以把三聚体想象成一把万能钥匙，它可以打开不同物种的锁（即卵子蛋白质）。

从进化的角度来看，这种三聚体在脊椎动物中是保守的。也就是说，三聚体能够在几百万年的时间里，在不同脊椎动物中几乎保持相同。确定保守的精子三聚体及其卵子相互作用的普遍机制，是生殖生物学的重大进展。大自然保留了重要的组成部分，同时允许其他部分发生变化，从而形成了一个强大而适应性强的生殖系统。尽管生命的多样性和物种之间存在差异，但一些基本过程保持不变，这凸显了生命在分子水平上的统一性。

而在现实意义中，了解这些蛋白质如何相互作用，也可以帮助科学家更好地理解不孕症。未来，研究人员或许可以针对这些特定的蛋白质，开发出新的生育治疗方法。

本文为科普中国·创作培育计划扶持作品

作者：张德利

审核：陶宁 中科院生物物理研究所 副研究员

出品：中国科协科普部

监制：中国科学技术出版社有限公司、北京中科星河文化传媒有限公司