心脏如何再生？无数次脑洞大开后，挖到“宝藏”

人的心脏可不可以再生？

“虽然再生能力有限，但一定程度上是可以的。”过去20多年，浙江大学医学院附属第二医院（以下简称浙大二院）研究员、博士生导师陈静海一直致力于心脏再生修复领域的研究。

今年10月份，2024年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，美国的两位科学家因为发现miRNA（microRNA）及其在转录后基因调控中的作用而获此殊荣。

miRNA正是陈静海多年的研究对象：它在心肌再生中发挥什么作用？怎么让心肌细胞再生的能力强一些、持续的周期久一些？

这些问题环环相扣，陈静海在一次次的抽丝剥茧中靠近真相，“研究过程会经历很多次失败，但你很难抵抗寻找到答案的诱惑。”

满怀热情、专心致志、锲而不舍……保有这些品质的陈静海以及中国科学院院士王建安所带领的浙大二院心脏中心团队，在心脏研究最前沿的领域走出了一条不一样的道路。

他觉得找到了志同道合者

儒雅、谦逊，说话语速慢而清晰，在每一个采访问题后面都做好详尽的备注，陈静海处处透着做科研的细致和严谨。

“在国内，心血管疾病居于国民死因首位，是高于肿瘤疾病的。”陈静海毕业后即进入心血管疾病领域的研究，当初的偶然选择逐渐成为他最热爱的职业，并沉浸其中。

归国之前，陈静海先后在美国南达科技大学桑福德医学院、美国哈佛大学医学院、波士顿儿童医院等研究中心任职，2015年，他被引进到浙大二院。

选择浙大二院，是因为它的硬实力和软环境都让陈静海觉得无可替代。

“我一直做心脏研究，在动物试验过程中，需要小动物超声仪来检测心脏收缩和舒张功能，这个仪器价格昂贵。但是当时浙大二院就有这么一台。”陈静海笑言，对他来说，这是极为关键的一环，“如果没有这个设备，我即便回来，研究可能也很难开展。而且浙大二院在当时已经建成了省内唯一一家心血管重点实验室，这都非常难得。”

最让陈静海心仪的还有浙大二院的氛围，“我还记得第一次到浙二的时候，是和王建安书记等心血管领域的专家们热烈地讨论专业问题，完全没有面试的紧张氛围，当时我就有一种感觉：找到了志同道合的人。”

2019 年，陈静海参加美国BCVS 心血管基础年会 医院供图

心脏如何再生？像挖矿一样步步深入

心脏能再生吗？对普通人来说，这是一个带有魔幻色彩的问题，也是陈静海倾注了大量心血的研究课题。

陈静海解释，心脏再生指的是心脏组织在损伤后能够自我修复和重建的能力。目前研究发现，像蝾螈、斑马鱼等低等脊椎动物存在心脏再生的能力；至于成年人类，心脏的再生能力非常有限，但仍有证据表明心脏可能在一定程度再生。

为什么要研究心脏再生呢？在国内，近50%的心脏疾病患者死于心肌梗死及其后续的心力衰竭。心梗后大量心肌细胞丢失形成的纤维化瘢痕是导致心衰的主要原因，现有的药物、介入等综合措施都无法彻底修复坏死心肌以及改善纤维化导致的心梗后心衰进程。

“如果能找到心脏修复再生的核心环节，那么这些问题就能从根本上解决。”陈静海的研究工作聚焦的正是心肌细胞再生和损伤后心肌纤维化等病理重构机制。

早在哈佛医学院博士后期间，陈静海就在研究miRNA对于心肌增殖再生的作用，“我们先是发现miR-17-92基因簇可以促进胚胎期、围产期，以及成年期各个时间段心肌细胞的增殖，对心梗后的心脏功能有保护作用。”

对陈静海和团队来说，这个发现只是万里长城第一步，他们像挖矿一样继续深入。

miR-17-92基因簇中有6个“成员”，具体哪个“成员”才是真正对心肌增殖再生有促进作用的呢？

“我们发现miR-19可以促进心梗后心肌细胞的增殖再生，减少纤维化，保护心梗后的心脏功能。”在研究miR-19的过程中，陈静海又发现，miR-19的靶标PTEN基因的缺失可以显著提高缺血损伤后成年心肌细胞的增殖，降低心梗后心肌病理性肥大与纤维化，保护心脏功能。同时，PTEN抑制剂在心脏再生修复中具有潜在临床转化价值。在这个研究项目中，PTEN抑制又影响了线粒体进程，他们又聚焦线粒体，发现对其的调控可以促进心肌细胞的增殖与损伤后的再生。

这些研究成果被先后发表在国际顶级期刊上。

回头看，陈静海和团队用了10年时间，厘清了miR-17-92、miR-19-PTEN这条轴线在心肌增殖与再生中的作用，环环相扣，一步步引出后续科学问题，一步步抽丝剥茧。

保持好奇心，就能“脑洞大开”

科研是一个漫长的过程，会经历失败、新理念的冲击、一次次的颠覆。这些在陈静海的表达中统统变成了：有意思。“我喜欢看侦探小说，喜欢一步步发掘真相的过程，做科研就如破案。”

陈静海作了一个有趣的类比：一只兔子在前面跳，你开了一枪， 兔子听到枪声后受惊吓跑掉了，如果你打中兔子耳朵，再开枪时，兔子听不到枪声而不跑，你趁机把兔子打死。只看表象，你会得出什么结论？——兔子耳朵有可能是负责跳跃的。“当然，我们都知道不是这样。科学研究就是如此，每一个现象背后都有很多黑匣子，我们需要一步步去挖掘和证明。”

陈静海形容这就是一个“脑洞大开”的过程。

“我喜欢做科研的感觉，提出问题、解决问题，全流程参与一个问题的研究，当研究出结果、拿到数据时会兴奋到睡不着觉，那种喜悦感是无可比拟的。”

发现和解决问题都非易事，就如对心脏再生的研究，在纷繁复杂的因素中怎么能抓到那个“关键点”？

“要保持好奇心，另外就是敢不敢于接受挑战，比如你的研究和现实不符的时候，敢不敢及时跳出来？能不能及时接受新事物？”

在心脏再生观点被接受之前，学术界广泛认可的理念是：心肌是终末分化细胞，不能增殖再生。随着技术的发展，研究者逐渐证明，再生的心肌是从已有的心肌细胞自行增殖而来，并非从干细胞分化再生，“新的理论出来后，你就要勇敢而严谨地验证并在新的方向突破。”

科学研究的迭代更新是很快的。

“做研究需要及时更新，不一定是推倒重来，可以在守住原来研究基础的前提下，进行新的拓展。”陈静海坦言，“我自己实验室目前做的一些研究和以前已经不完全一样了。”

最近10年，海量的生物学信息概念诞生、人工智能快速发展、更多的遗传谱系出现，这都推动研究者不断调整和改变。

在陈静海看来，这个过程很“嗨”，当然也伴随着痛苦，“可以说是痛并快乐着。”

陈静海举例，他们研究所使用的小鼠，最初是两三个基因的小鼠杂合，需要一年左右时间得到试验用鼠，后来出现新的遗传谱系，四种品系小鼠杂合，差不多要一年半时间才能得到试验用鼠。

“我们的研究模型也要随之更新，虽然看起来过程变复杂了，但实际上试验的精准度也会提高。”

做科研，要有一颗强大的心脏

这么多年来，有许多人问陈静海：科研的过程中遇到瓶颈怎么办？

“我有时对学生说，聚焦问题本身可能比只看结果要好些，换个视角，乐观面对。”

陈静海所言其实也都是他经历过的：有些研究做到一半没结果了；有些研究刚完成构建却发现被别人捷足先登；有些研究投入大量时间和精力后最终发现失败了……“保持一个强大的心脏，失败是经常的，但你要相信，总会有成功的一刻。”

探索心脏疾病的发病机制，从分子生物学的角度为心血管疾病的预防、治疗提供理论基础和动物实验验证，这是陈静海和团队的研究宗旨，“我们也在积极推动临床转化。”

科研的过程很漫长，但医院给了陈静海底气，“医院层面有配套经费的支持，国家重点实验室以及省重点实验室为我们提供了大型实验仪器和设备平台，还有交叉学科人才交流的平台，这些为我们的科研创新、产品转化都提供了新思路。”

当然，最让陈静海感念的依旧是浙大二院浓郁的学术氛围，“做科研不能单打独斗，在这里，有不同领域的专家，当你遇到困惑时，你能找到可以求助的人，他们的指点能让你茅塞顿开，效率远高于你独自去查书、查资料。”

对陈静海来说，心脏再生领域还有更多“宝藏”值得挖掘，“我会把科研过程中发现的、暂时不能研究的问题都记在备忘录上，已经有了长长的几页，我想在未来，这些最终都会有答案。”