蛹虫草对帕金森病的干预机制

摘要：帕金森病（PD）是以中老年人群神经系统退行性病变为主的一种发病率极高的疾病。蛹虫草是东南亚传统的食药两用真菌，本文系统总结了蛹虫草在PD中神经保护作用的最新进展，重点归纳了其在多巴胺调节、抗细胞凋亡、抗氧化、抗炎、抗内质网应激和调节线粒体功能障碍方面的分子机制。强调了蛹虫草对PD治疗作用，以期为深入研究安全有效的天然PD替代药物提供参考。

关键词：帕金森;蛹虫草;神经保护作用;

帕金森病（Parkinson’s Disease,PD）是一种神经系统退行性改变的疾病，以运动迟缓、肌强直、静止性震颤、步态不稳为主要临床症状，同时会出现睡眠障碍、焦虑、认知功能障碍等非运动障碍[1]。

中草药在改善PD患者的运动症状、延缓疾病进展、减少药物不良反应等方面具有一定的优势。其中蛹虫草（Cordyceps militaris）能通过抗氧化或抗炎多种途径发挥神经保护作用。此外，蛹虫草能防止神经细胞变性，抑制小胶质细胞活化，减少炎性因子的产生，通过调控凋亡因子的表达起到神经保护作用[2]。

本文梳理了蛹虫草治疗可能干预PD的作用机制，以期为深入研究安全有效的天然PD替代药物提供参考。

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蛹虫草干预帕金森的作用机制

1、蛹虫草对多巴胺产生的调节

中脑黑质中多巴胺能神经元的变性死亡，导致典型的PD运动症状，纹状体多巴胺（Dopamine,DA）含量的恢复是PD治疗的首要目标。研究发现，虫草素可显著抑制1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的多巴胺能神经元功能和神经化学缺陷，促进鱼藤酮诱导的PD雄性Wistar大鼠模型中纹状体多巴胺含量增加[3]。

2、蛹虫草抗细胞凋亡

靶向抑制细胞凋亡被认为是预防多巴胺能神经元死亡的一种策略。有研究表明虫草素处理可显著降低6-羟多巴胺（6-hydroxydopamine,6-OHDA）诱导的细胞毒性，在抑制大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤细胞（PC12细胞）凋亡的同时，线粒体膜电位及胱天蛋白酶3(Caspase-3,Casp-3）活性均有降低。JIANG等[3]发现，虫草素阻止了PC12细胞中6-OHDA诱导的基因异常表达，例如Bax(Bcl-2-Associated X Protein,Bcl-2相关X蛋白）、Casp-9，并导致Casp-8和Fas(TNF superfamily receptor 6,TNF超家族受体6）表达量降低。此外，在MPTP诱导的PD小鼠模型中，虫草素缓解了大多数MPTP诱导的运动功能障碍[6]。降低疾病小鼠黑质中凋亡标志物Bax和Casp-3蛋白表达，B细胞淋巴-2(B cell leukemia-2,Bcl-2）蛋白表达和Bcl-2/Bax比值均升高，而Bcl-2和Bax的比值被认为是细胞凋亡程序抑制的关键决定因素。

3、蛹虫草抗氧化应激

氧化应激会导致大分子成分（即DNA、蛋白质和脂质）受损，导致细胞功能障碍，最终促进多巴胺能神经元死亡。鉴于氧化应激在PD中的重要作用，抗氧化剂补充剂可能是阻止PD进展的合理治疗方法。CHENG等[6]研究表明，虫草素通过TLR(Toll-Like Receptors,Toll样受体）/NF-κB(Nuclear FactorκB，核因子κB）信号通路抑制小鼠小胶质细胞（BV2细胞）中1-甲基-4-苯基-吡啶离子（MPP+）诱导的氧化应激。虫草素显著提高了细胞活力并减少了MPP+诱导的活性氧（Reactive Oxygen Species,ROS）和髓过氧化物酶（Myeloperoxidase,MPO）产生，并增强了超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase,SOD）表达水平，逆转大鼠中脑组织氧化应激反应。OLATUNJI等[7]发现虫草素处理可抑制6-OHDA对PC12细胞诱导的氧化应激，表现为ROS和脂质过氧化物丙二醛（Malondialdehyde,MDA）生成的减少，以及抗氧化酶谷胱甘肽（Glutathione,GSH）和SOD的细胞内水平增加。

4、蛹虫草抗神经炎症

神经炎症是保护大脑的基本反应，但慢性神经炎症会引发神经元损伤，其中，小胶质细胞过度活化会释放多种促炎因子，如白介素-1β(Interleukins-1β,IL-1β）、IL-6、肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor α,TNF-α），进而损伤多巴胺能神经元。在鱼藤酮处理的PC12细胞中发生NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-Like Receptor Thermal Protein Domain Associated Protein 3,NLRP3）炎性小体活化，NLRP3和Casp-1表达量上调以及IL-1β和IL-18的释放。虫草素处理可显著抑制PC12细胞中NLRP3炎性体的激活和随后的炎症反应[8]。虫草素能够抑制MPTP诱导PD小鼠小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，用虫草素预处理后离子钙结合衔接分子1(Ionized calcium binding adaptor molecule 1,Iba-1）和胶质纤维酸性蛋白（Glial Fibrillary Acidic Protein,GFAP）阳性细胞数量均显著减少。同时，显著抑制NF-κB的激活，降低TNF-α、IL-1βm RNA转录及诱导型一氧化氮合酶（inducible Nitric Oxide Sythase,i NOS）蛋白表达[9]。

5、蛹虫草对内质网应激和线粒体障碍的影响

PD的典型病理表现是神经元的退化和丧失，特别是在黑质的致密部分，以及在残余神经元中形成路易体[10]。当大量错误折叠的α-突触核蛋白（α-synuclein,α-syn）积累时，会诱导内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress,ERS），磷酸肌醇亚型1一般受体（General Receptor of Phosphoinositides Isoform1,GRP1）与肌醇需要激酶1α(Inositol-Requiring Enzyme1α,IRE1α）解离，自磷酸化或二聚化激活IRE1α激活下游一系列酶，包括c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal Kinase,JNK）和Casp-12等，最终导致神经元凋亡[11]。C/EBP同源蛋白10(C/EBP homologous protein 10,CHOP）是内质网应激凋亡的标志性基因，已在动物模型中的各种神经变性疾病（如缺血和阿尔茨海默病）中发现CHOP的表达升高[12]。小鼠海马神经元细胞（HT22细胞）外谷氨酸水平的增加可诱导ERS途径相关蛋白的表达水平，如CHOP、Casp-12，而虫草素预处理阻止这些ERS分子伴侣上调[13]。虫草素治疗可明显减弱MPTP引起的内质网应激蛋白GRP78、CHOP和Casp-12的表达，并呈剂量依赖性[9]。

在PD患者中线粒体功能障碍主要表现为线粒体呼吸链复合体I(respiratory chain complex I,CX I）活性抑制、线粒体呼吸链损伤和能量衰竭等。在鱼藤酮处理后，线粒体膜电位（Mitochondrion Membrane Potential,MMP）水平及腺苷三磷酸（Adenosine Triphosphate,ATP）生成减少，CX I活性降低，而ROS释放增加，虫草素可以抑制PC12细胞过度的膜分裂，促进线粒体融合，线粒体融合蛋白Opa-1(Optic atrophy 1）、线粒体分裂蛋白Fis-1(Fission protein 1）和线粒体动力蛋白Drp-1(Dynamin-related protein 1）表达降低[8]。此外，OLATUNJI等[7]发现虫草素处理明显逆转6-OHDA诱导PC12细胞线粒体膜电位下降。

结 论

综上所述，蛹虫草主要通过改善因病变引起的多巴胺能神经元损伤，如细胞凋亡、氧化应激损伤、神经炎性反应、内质网应激损伤和线粒体功能障碍等，增强对多巴胺能神经元的保护功能，使PD治疗更有效。蛹虫草在治疗PD的作用机理上取得了一定的突破，但目前仍有许多问题尚未阐明，如蛹虫草在调节脑内病变区多巴胺合成及代谢机制尚未厘清，蛹虫草是否调控脑内α-syn聚集症状的影响研究尚缺乏，蛹虫草在调节PD认知功能障碍方面有待深入研究。