DNA图谱解锁大脑发育新视角，精神疾病或源于胎儿期

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人脑是人体最复杂的器官之一，负责处理和协调我们所有的思想、感觉、行为和身体功能。它的生长发育和我们的身心健康密切相关。最近，科学家发现，有些精神疾病可能与大脑在胚胎时期的发育有关。

胎儿大脑发育是一项“大工程”。胎儿大脑中每一秒钟就会有四千多个神经细胞出现，而且在一平方厘米的范围内，每秒会有三万个突触连接形成，这个速度可是连现在的互联网传播都达不到的。成年人类大脑中包含数百种细胞类型，展现出非凡的分子、形态学、解剖学和功能特征多样性。尽管大多数皮层神经元在妊娠早期和中期产生，但细胞类型的独特分子特征出现在妊娠晚期和青春期之间。单细胞和大量转录组分析表明，在孕晚期和产后早期发育中，有明显的基因表达重塑。

早期大脑发育会影响身心健康？2021年发表在精神病学领域顶级期刊《分子精神病学》上的一项研究给出了肯定的答案。来自美国康奈尔医学院调查人员的研究表明，在胚胎发育的第一个月里，脑细胞的多种变化可能会导致日后的精神分裂症。该研究为理解精神分裂症填补了一个重要的空白，也开阔了思路。因为我们一贯认为精神分裂症在中老年阶段是比较多发的，但这项研究认为这种疾病很有可能出现在生命生长发育的初期。

近期，首张海马体和前额叶皮质中DNA修饰的图谱进一步提供了依据。10月9日，美国加州大学洛杉矶分校牵头的相关研究在《自然》杂志上发表，研究揭示了人类大脑发育过程中基因调控的演变方式，并展示了染色质的3D结构在其中发挥的关键作用。研究人员绘制了海马体和前额叶皮质中DNA修饰的首张图谱，为早期大脑发育如何影响身心健康提供了新的见解。

前额叶皮层、海马体影响着我们的精神和心理状况，并且早在胚胎时期就开始发育了。前额叶皮层在大脑中充当着CEO和指挥官的角色，负责协助神经中枢的各部分，完成组织性、指导性和创造性的活动，在记忆、判断、分析、思考、操作等方面有重要作用；海马体则是我们大脑中的缓存和空间导航专家，它不仅负责将短期记忆转化为长期记忆，参与空间记忆的形成还与情绪记忆紧密相连。海马体和前额叶皮质在学习、记忆及情绪调节中扮演着重要角色，同时也与自闭症、精神分裂症等疾病密切相关。

为了绘制前额叶皮层和海马体的DNA“蓝图”，研究人员采用了一种尖端测序方法，也就是单核甲基化测序和染色质构象捕获技术。这项技术能同时分析控制单个细胞基因表达的两个表观遗传机制。想要理解导致神经精神疾病的关键，就要搞清他们是如何作用于影响发育基因的。研究人员分析了从中期妊娠到成年期的供体提供的超过53000个脑细胞，揭示了关键发育窗口期间基因调控的重大变化，构建出人类大脑发育关键时间点发生的巨大遗传重组的全面图景。

研究人员表示，婴儿大脑发育最活跃的阶段发生在孕中期左右。被称为放射状胶质细胞的神经干细胞在第一和第二孕期已经产生了数十亿个神经元。这时，它们停止产生神经元并开始产生支持和保护神经元的胶质细胞。同时，新形成的神经元逐渐成熟，获得履行特定功能所需的特征，并形成突触连接以进行通信。

神经精神疾病，包括那些成年后才出现的疾病，往往源于干扰早期大脑发育的遗传因素。这张图谱提供了一个基线，可以与受疾病影响的大脑的遗传研究进行比较，并精确定位分子变化发生的时间和地点。如今研究人员已经识别出了不同细胞类型之间的关联，这一发现或有助于识别神经发育和神经精神疾病中有意义的遗传风险因素，对改进大脑类器官等基于干细胞的模型具有重要意义。

培育一个健康的人类大脑是一项伟大的壮举。胚胎从芝麻粒儿大开始发育，在母体内开启一段40周的“神奇旅程”。在这期间，小生命的大脑结构也变得越发复杂灵敏。虽然新发现只是大脑基因研究的冰山一角，对于人脑起源、发育及功能的研究还将继续，但这项新研究建立了一个重要的数据库。未来，关于胚胎大脑的“秘密”还有很多未知等待我们去挖掘。

本文为科普中国·创作培育计划扶持作品
作者：陈鼎新

审核：桂雅星 上海市第一人民医院神经内科主任医师

出品：中国科协科普部

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