新研究发现，新冠抗体具备持久性和抗突变性

作者 | 赵蓓免疫学博士

新冠肺炎病毒（SARS-CoV-2）疫情已经长达一年有余，已经造成超9000万人感染，导致200多万人死亡（2021年1月20日）。随着多支疫苗上市并开始大规模接种，似乎给结束病毒的传播带来了希望。

除此之外，多个实验室对新冠病人进行了长期跟踪，并对其抗体水平、B细胞水平以及抗体特异性进行了检测，回答了许多大家极为关切地问题：新冠感染一次是不是就不会再感染了？感染后抗体能持续多久？抗体能抵抗变异后的病毒？今天我们就从这几个方面总结一下当前的研究成果。治愈后又复阳？新冠病毒到底会不会二次感染？复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏在2020年10月22日的浦江创新论坛就表达过这样一个观点：“这个问题目前还不值得讨论。全球的感染人数已突破4000万人，被认为可能是二次感染的病例只有9个人，相对于4000万感染人群来讲，目前还不值得讨论。”截至北京时间1月20日9时，据约翰·霍普金斯大学最新统计，全球累计新冠确诊病例96120244例，死亡病例2054270例。而全球范围报告的疑似出现二次感染的人数为：荷兰50例，瑞典150例，墨西哥285例，卡塔尔243例。出现二次感染的原因尚不明确。可能是检测的问题，例如有些病人二次感染和初次感染间隔只有3、4周，不排除第一次感染后核酸检验假阴性实际并没有完全清除病毒。也可能是二次感染者自身存在基础疾病或自身免疫系统的问题。而荷兰对当地一部分二次感染者的医学观察发现，第二次感染的是新冠病毒的突变株，并且症状较第一次感染更弱，通常是轻症表现[1, 2]。总的来说，9600万确诊病例出现不到800例疑似二次感染病例，说明二次感染概率极低，并且二次感染症状相对较轻，也说明初次感染后机体对二次感染的抵抗力增强。IgG，IgA，IgM，傻傻分不清楚？我们经常看到新闻上说针对疫情爆发区域除了进行核酸检测，还要进行抗体检测。对于境外归国人员，还要检测不同抗体类型，例如IgG，IgA，IgM。这些抗体到底代表什么呢？抗体（Antibody，Ab）是B细胞接受抗原刺激后分泌的、具有免疫功能的，即能与抗原特异性结合的免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）。抗体广泛存在于哺乳动物血清、淋巴液、组织液和外分泌液中，是机体防御疾病的重要成分，在疾病研究、药物研发、疫苗评价中具有重要作用。Ig分子由两条相同的轻链（L链）和两条相同的重链（H链）所组成，L链与H链由二硫键连接形成一个四肽链分子，称为Ig分子的单体，是构成免疫球蛋白分子的基本结构。根据H链恒定区结构的不同将免疫球蛋白分为五种：IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。IgG是血清免疫球蛋白的主要成分，在机体免疫中起保护作用，应对大多数抗菌、抗病毒；应对麻疹、甲型肝炎等，能有效地预防相应的感染性疾病，也是评判疫苗有效性最重要最直接的指标。IgM分为膜结合型（mIgM）和分泌型。膜结合型为单体，表达于细胞表面，构成B细胞抗原受体（BCR）。分泌型IgM为五聚体，是分子量最大的Ig，称为巨球蛋白，主要存在于血液中，是初次体液免疫应答中最早出现的抗体。血清中检出IgM 提示新近发生感染，可用于感染的早期诊断。IgA在正常人血清中的含量仅次于IgG，占血清免疫球蛋白含量的10～20%。分泌型IgA是机体粘膜局部抗感染免疫的主要抗体，一般为二聚体，主要存在于分泌液中，如唾液、泪液、初乳、鼻和支气管分泌液、胃肠液、尿液、汗液等。IgE是引起I型超敏反应的主要抗体，具有能够与肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合的免疫功能。在5种免疫球蛋白中，IgE半衰期最短，血清中含量最低。IgD含量仅为抗体总量的1%，且个体差异大，功能尚不明确。总结来说，IgM会在SARS-CoV-2初次入侵时大量产生，随后会下降。而IgG则是清除抗原或者说病毒的主力。一般IgG较高则说明是重发感染。

不同类型的抗体。|作者供图感染病毒后抗体能是否长期存在？感染概率与抗体水平相关，既然二次感染概率很低，是不是初次感染的抗体在起作用？2021年1月18日，Gaebler等科学家在《自然》杂志发表的最新研究记录了87名新冠治愈者在1.3到6.2个月内的抗体水平，研究主要针对的是抗SARS-CoV-2的特异性抗体的几种不同表型IgM，IgG和IgA在血液中的含量。结果发现，两种抗体在1.3到6.2个月内显著下降，IgM下降程度最高（53％），其次是IgG（32％），而抗SARS-CoV-2的 IgA仅下降15％。在所有的这些情况中，抗体反应性下降的程度均与初始水平成反比，也就是说，初始水平更高则下降程度更高。值得注意的是，具有长时间急性症状的志愿者体内抗体水平一般更高。另外，在6个月后康复者体内，SARS-CoV-2的特异性抗体水平仍远高于从未患病者。抗体的中和作用是其发挥免疫功能的方式之一。中和作用指抗体则能够通过与病毒结合，起到阻止它们进入和感染细胞的作用。研究也对参与者血清的中和活性进行了检测，采用的指标是当结合了50%的抗原时样品的稀释度，也就是中和效价。对这87名参与者而言，血清的中和效价从1.3个月的401降低到6.2个月的78，降低了大约五分之四，也就是说血液中抗体中和病毒抗原的能力下降了5倍。总的来说，在大多数人中，SARS-CoV-2感染6个月后，针对病毒的特异性抗体IgG、IgM的水平和血浆的中和活性均显着降低，但仍可检测到。持续性保护的关键：记忆性B细胞机体之所以能够记住曾经遇到过的细菌或病毒，并在第二次感染时快速产生反应，是因为一部分的B细胞分化成为记忆性B细胞，并且在第二次遇到同样的抗原时迅速复制并转化成浆细胞，产生大量的抗体。所以记忆性B细胞是长期提供免疫保护的关键。Gaebler等人分离了血液中针对SARS-CoV-2的记忆性B细胞，发现其数量在1.3个月到6.2个月之间，很明显地大幅度增长。另一个有趣的发现是，在部分无症状或康复者的肺或小肠中仍能检测到SARS-CoV-2的抗原，并且抗原存在的时间长达四个月。而且小肠内的免疫系统也会“刻意”地保留一些抗原用以刺激B细胞的分化。病毒突变怎么办？抗体、B细胞还能识别吗？尽管SARS-CoV-2存在很强的变异性，好在抗体IgG也具有进化能力。为了验证康复者血液中的抗体识别抗原的广度，Gaebler等人在SARS-CoV-2抗原的不同关键位点进行了突变，模拟了突变株可能形成的新的抗原表位。当用康复者治愈后六个月的血液与这些“突变”了的抗原进行结合时，发现其中的抗体能够与5种“突变”抗原全部结合，中和实验结果显示，在康复后的1.3个月和6.2个月，血液均可以中和SARS-CoV-2以及各种“突变”抗原。因此，SARS-CoV-2诱导的记忆B细胞表达的抗体具有很高的中和力和广谱性。综合以上分析，可以认为：SARS-CoV-2二次感染的可能性极低；感染后康复者体内SARS-CoV-2蛋白可存在4个月；6个月后血液中特异性抗体的水平在下降，但仍远高于从未感染着；特异性的记忆B细胞在感染后六个月仍维持在较高的水平；B细胞表达的特异性抗体具有一定程度的广谱性，能够结合突变后的抗原。而对于大家关心的疫苗有效性问题，虽然真实感染和疫苗有所不同，但是这项研究结果可以说是预测了疫苗的效果，或者说提供了一个参考，因为打疫苗和真实感染的作用是类似的。当然，6个月相对来说仍不算长期，我们还需要更长时间点的跟踪调查确定特异性抗体和B记忆细胞是否长期稳定存在。参考文献 [0] Jop de Vrieze, More people are getting COVID-19 twice,suggesting immunity wanes quickly in some. Science, Nov. 18, 2020[1] To KK-W, Hung IF-N, Ip JD, et al.COVID-19 re-infection by a phylogenetically distinct SARS-coronavirus-2 strainconfirmed by whole genome sequencing. Clin Infect Dis 2020 [Preprint].[2] Elslande J.V., et al., SymptomaticSARS-CoV-2 reinfection by a phylogenetically distinct strain. Clinical Infectious Diseases,ciaa1330.[3] Gaebler C., et al., Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2.Nature, 2021