世界血友病日 | 积极的治疗进展，带来光明的希望

4月17日

世界血友病日

为了纪念世界血友病联盟发起人——加拿大籍的法兰克·舒纳波先生(Mr.Frank Schnabel ) 对于血友病患的贡献，以及唤起大众对于血友病的正确认知，自1989年起，世界血友病联盟特别选中舒纳波的生日4月17日作为“世界血友病日”。每年到这一天，世界血友病联盟都会举办活动。今年的4月17日是第33个“世界血友病日”，毫不例外，世界各地的血友病患者也会以不同形式纪念这一日子。

血友病是最著名的罕见病之一，目前尚没有根治办法。但是，科学家和医学专家仍在不断探索打败血友病的方法，包括最近几年出现的抗体治疗和基因治疗方法。

血友病的治疗有何进展？为何把希望寄托在基因治疗方面？

英国王室的“贵族病”

血友病（hemophilia）是一组遗传性凝血因子缺乏引起的出血性疾病。常自幼年发病、自发或轻度外伤后出现凝血功能障碍，出血不能自发停止，严重者在较剧烈活动后也可自发性出血，一般无法治愈。血友病的致病基因是在X染色体，它是一个X连锁伴性遗传的隐性遗传病。如果男性携带血友病基因，会出现症状，如果女性仅携带一条血友病基因，另外一条是正常的，则不会表现出血友病的症状。但她所生育的男孩有50%的发病风险，女孩会有50%几率携带致病基因。

英国的维多利亚女王就是最著名的血友病的基因携带者，她与丈夫共生育4个儿子、5个女儿。幼子利奥波德亲王就是血友病患者。1884年，刚过而立之年的他不慎滑了一跤，膝关节受伤出血，在第二天早晨匆匆离开了人世。5位公主虽个个健康美丽，但次女爱丽丝公主和幼女比阿垂丝公主也是血友病基因携带者，她们与欧洲王室联姻，很快血友病就传入了西班牙、德意志和俄国，很多王室成员相继去世，血友病也由此荣膺“皇家病”称号。（点击阅读：欧洲王室基因是怎么坏掉的？从“老祖母”维多利亚女王开始，逃离不了的“血之诅咒”！）

依据凝血因子缺乏分为4种类型

血友病依其缺乏凝血因子种类不同，可分为：

(1) 甲型血友病：是由凝血因子八（FⅧ）缺乏引起，亦称作血友病A，是临床上最常见的血友病，约占血友病人数的80%～85%，在某些高发地区甚至更高。

(2) 乙型血友病：是由凝血因子九（FIX）缺乏引起，亦称作血友病B，临床较甲型血友病少见，约占血友病人数的15%左右。

(3) 丙型血友病：是由缺乏凝血因子十一（FⅪ）缺乏引起，FⅪ缺乏症在我国极为少见。

(4) 获得性血友病（即后天性凝血因子缺乏）：常由于自身因素导致某些凝血因子水平下降，或活性降低，如获得性凝血FⅧ 缺乏症，常由于自身产生FⅧ因子抗体，导致凝血功能障碍，导致获得性血友病。

治疗取得较大进展

现在为止，没有根治血友病的办法。只有通过增加患者凝血因子的活性水平，以消除患者的症状。目前，血友病的治疗主要包括替代治疗、预防治疗、抗体治疗以及正在临床试验的基因治疗等。

替代治疗

就是出血之后给予输血浆、凝血因子等。目前，血友病的护理标准是通过终生施用凝血因子替代疗法来控制出血。替代因子主要为重组（基因工程）或血浆衍生的（来自健康献血者）而得，并且通过频繁（每周三次）的静脉内输注进行治疗。

预防治疗

就是一旦确诊为血友病，就给予输注凝血因子，在没有发生出血以前定期地给予输注凝血因子。这样做的好处就是可以有效地避免出血的发生，避免关节损伤，以及关节出血，从而避免进一步出现关节的功能障碍，可以保证患者正常的工作生活和学习。预防性治疗是目前国际国内都非常提倡的疗法。

抗体治疗

长期以来，A型血友病主要采取凝血因子替代治疗，但每周需要多次静脉注射，在血友病的治疗过程中，患者体内会产生抗凝血因子抗体（也称为血友病抑制物），这些抗体可中和凝血因子，使凝血因子失去凝血作用。据报道，约有10%～30%的患者会出现凝血FⅧ 抑制物。抑制物的出现会大幅增加A型血友病患者的死亡风险。

抗体治疗是一种创新疗法，其治疗性抗体艾美赛珠单抗（Emicizumab）的研制成功并上市使用，突破了血友病临床治疗的瓶颈。艾美赛珠单抗是一种经修饰的人源化双特异性IgG4单抗，它可以桥连激活因子Ⅸa和因子X，从而恢复FⅧ 的功能。2017年11月，美国食品药品管理局（FDA）批准emicizumab (商品名：Hemlibra®)用于存在FⅧ 抑制物的A型血友病的成人和儿童患者的常规预防，以预防或减少出血的频率。2018年10月，FDA又批准其用于不具有抑制物的A型血友病患者常规预防，通过每周 (或更低频率)皮下注射给药。也就是说，目前艾美赛珠单抗是首个也是唯一一个既可以对凝血FⅧ 抑制剂引起的A型血友病重症患者、同时也可对不是因FⅧ 抑制剂引起的A型血友病患者进行预防性治疗的药物。

基因治疗

虽然替代治疗可以显著改善血友病患者的生活质量和预期寿命，但它存在如下缺点：首先，它不能治愈血友病，尽管接受了治疗，患者仍有发生出血的风险；其次，常规凝血因子的半衰期短，需要频繁施用。虽然最近开发了延长凝血因子半衰期的制剂，可以降低重组凝血因子的给药频率，但它们也存在一定的局限性；第三，一些患者用药过程中会产生针对凝血因子蛋白的中和抗体，影响治疗效果。上述情况表明，现有的治疗均存在一定不足，难以满足患者生存质量的需要。而血友病基因治疗的出现，给患者及其家属带来一个令人兴奋的前景。

基因治疗是指将外源正常编码凝血因子的基因通过基因转移技术导 人患者体内，并表达治疗水平的凝血因子，从而实现彻底治愈血友病的目的。与传统治疗方法相比，它是一种革命性的治疗技术，具有高度专业化，一次用药，可终身治疗。它不仅可以避免抑制性抗体的产生，还可降低病毒污染的风险。在当前对A型血友病尚无根治性治疗手段的情况下，基因治疗是治愈此病的唯一方法。

随着分子生物学技术的不断发展，基因与载体研究的突破，血友病的基因治疗获得了较大的进展。目前已有多个血友病基因治疗产品在临床试验之中。例如：2020年11月，BioMarin公司表示其研制的血友病A基因疗法ValRox，已完成一/二期临床试验结果，并取得三期临床试验中期结果。相信不久的将来，将会有多个产品获批上市，以满足血友病患者的治疗需求。

作者：药葫芦娃医药生物技术科普小组