爸爸遗传给我一条“癌症易感基因”

病房住进来一个大女孩。“大女孩”是相对病房其他两三岁的小豆豆而言的，她也就13岁，小荷才露尖尖角的年纪。因为总是头痛，辗转多处，终于发现元凶——脑肿瘤，来我们医院做了手术切除，病理报告：胶质母细胞瘤，颅内原发恶性肿瘤，后续需要化疗。于是转入内科病房。

脑肿瘤，也称中枢神经系统肿瘤——一个冷冰冰但并不低调的“杀手”，是儿童最常见的实体肿瘤。胶质母细胞瘤是其中的一种，倒也“平平无奇”。但对于这个孩子，追溯她的家族史发现，她有个弟弟曾被诊断为“脉络丛乳头状癌”，也在我们病房治疗过······奇怪了，怎么似乎脑肿瘤偏爱他们家的小孩呢？难道有什么家族性因素？

征得家长同意，我们留了这个患者和两个弟弟以及爸爸妈妈的样本做基因检测，结果爸爸是TP53突变基因携带者，妈妈正常，而三个孩子都是携带者。结合其他的指标和这个孩子的诊断，除了胶质母细胞瘤外，她还有Li-Fraumeni综合征（Li-Fraumeni syndrome, LFS）。而Li-Fraumeni综合征的主要致病原因就是TP53基因突变——传说中著名的抑癌基因突变，伴常染色体显性遗传，这是一份收也得收，不收也得收的“馈赠”。

Li-Fraumeni综合征是什么

Li-Fraumeni综合征，最早在1969年发现，是一种典型的遗传易感肿瘤综合征，与之相关的疾病有：肉瘤、乳腺癌、肾上腺皮质癌、白血病、淋巴瘤、肾母细胞瘤等。相比于普通人群，这类患者有明显的肿瘤易感倾向，具有初发肿瘤年龄低、肿瘤患病率高、常见多发肿瘤、终生癌症风险高等特点。

不禁要问一个“为什么”

TP53基因位于17号染色体，是人体非常重要的抑癌基因，可编码产生转录因子P53蛋白。不得不说，这个P53蛋白可厉害了，当某个或某些细胞受到损伤时，P53会根据损伤类型和程度，调控一系列肿瘤相关基因的表达来阻断细胞周期、诱导细胞修复或促进细胞衰老、凋亡，最终达到抑制细胞恶性增殖的目的。

打个比方，P53蛋白像是人体的一个警察，对犯罪嫌疑人进行侦查，能教育感化的教育感化，冥顽不化的抓起来，实在坏得透顶就处以刑罚。或者，如果把人体比作一辆汽车，P53就像刹车系统，适当的减速、刹车，慢踩长磨，让车速控制在合理范围，也能更安全行驶。

但不幸的是，有的人发生了TP53基因突变，无法产生正常功能的P53蛋白，势必损失掉前面的保驾功能，最终导致对原有肿瘤抑制作用的失效，甚至获得促进肿瘤生成的新功能。

真是成也萧何败也萧何啊······

有什么可以帮到她的吗

这个大女孩已经完成了手术，后面的治疗与其他胶质母细胞瘤并无二致。

并且，我们知道，化疗药物的作用机制就是通过干扰细胞复制增殖，达到杀灭肿瘤细胞的目的。那么，对于这种TP53基因突变的患者，化疗药损伤的细胞不能正常凋亡，会不会导致化疗效果不好啊？

没错，TP53基因突变患者往往化疗效果较差。而且放疗易诱发新的肿瘤。因此，临床上TP53基因突变的乳腺癌患者，如发现在早期，首选手术切除，且术后不放疗。

可是，既然知道罪魁祸首是TP53突变基因，就不能想办法控制住这个“小妖精”吗？

很遗憾，目前尚无针对TP53突变基因的特异性治疗，一些靶向药物都还处于临床试验阶段。

为什么TP53突变基因的靶向药开发这么难

其实，随着更多肿瘤发生发展的信号通路被发现，针对关键环节的小分子靶向药物开发如火如荼，一些药到病除的靶向药也被封为“神药”，比如伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病，吉非替尼治疗EGFR突变的非小细胞肺癌。

一般来说，我们可将影响肿瘤发生的基因分为两大类：原癌基因和抑癌基因。

原癌基因，比如EGFR、ALK、KRAS等等，这些基因发生激活突变，驱动肿瘤的增殖，吹响了肿瘤发生的“集结号”，并且一直吹，一直响，不攻城略地绝不松口。但是，原癌基因的激活突变也需要遵循游戏规则，就是只有一些特定位点的突变才能导致持续的激活，所以在药物开发的时候，只需要针对这些特定的突变位点即可。就像一本厚厚的教科书，抓住考试的要点，复习起来就容易多了。

另一种是抑癌基因，TP53基因就是其中的代表，此外还有大家熟知的BRAC基因（安吉丽娜·朱莉携带的那个）等等。它们的日常工作是调控细胞增殖，就像前面打比方说的警察，如果这个警察某日感冒了打瞌睡导致坏分子跑掉，或者他失恋了心情不好消极怠工，或者他年事已高老眼昏花······多种原因都可能导致监察失误。说回抑癌基因，它可以发生任何位点、任何形式的突变，一旦这个突变导致编码的产物功能减低或失去功能，就都可能使肿瘤发生。

可见，它的突变具有极强的随机性，相应的，针对抑癌基因的阻断药物开发的难度也就可想而知了。

当然，科学家们不是吃素的，曲线救国的方式也未尝不可。

说到底，TP53基因调控的是细胞周期，而且是复制的早期G1期。但我们知道，后面还有G2期、M期等等。所以，G1期放过的，到后面拦截也能达到曲线救国的目的。目前在尝试的药物，如针对TP53基因下游G2期关键“帮凶”WEE1基因开发的靶向药AZD1775，已有临床试验证实其联合化疗用于P53基因突变的卵巢癌表现良好。不过距离新药上市，再扩展适应症到儿童，依然前路漫漫。

难道坐以待毙吗

比起坐以待毙，更积极的做法可以是定期、全面的筛查，以期尽早发现、尽早治疗原发肿瘤、第二肿瘤以及其他。

虽然看起来好像比不上正面硬刚，但研究证实这也是有意义的。加拿大学者发现，定期监测TP53基因突变的LFS患者，5年生存率从59.6%提高到88.8%。对于儿童患者而言，推荐按照多伦多方案进行肿瘤筛查。并且，因为儿童肿瘤的危险因素难以全面评估，符合LFS诊断的儿童应进行终生随访和肿瘤监测，对她的家人也是。

一起度过的时光比遗传的基因更珍贵

生命是一场奇妙的旅程，为人父母是一份荣耀的托付。

“爸爸遗传给我一条癌症易感基因”，并且三个孩子“一碗水端平”，一个不少，这是一个悲伤的故事没错。但我其实很想从个人的角度安慰一下这个爸爸，因为可以想象他该有多么的懊恼。如果可以，他一定愿意把最好的东西留给孩子，而不是这条突变的TP53基因。但胚胎的形成，生命的塑造，在母腹中的那十个月，爸爸妈妈完全不能做什么，只能怀着最美好的期待，静候、呵护这个小生命。

最近读到周国平的《宝贝，宝贝》，满书都是老父亲洋溢出来的对女儿啾啾的疼爱，读起来既温情又感动。但熟悉周国平的人都知道，啾啾不是他唯一的女儿，在此之前还有过一个女儿——妞妞。他也为妞妞写过书——《妞妞：一个父亲的札记》。不同于《宝贝，宝贝》的温情，《妞妞》写的是一个父亲守着他注定要夭折的孩子，在死亡阴影笼罩下抚育女儿的爱哀交加的心境，以及在摇篮旁兼墓畔的思考。

妞妞出生后不久就被诊断患有绝症，带着这绝症度过了短促的一岁半时光，这是他们生命中最“美丽”也最悲惨的故事。一岁半的妞妞，摇着她的小手，轻轻地叹了一口气，停止了呼吸，离开了这个世界。至情至性的周国平却用他的笔留住了和妞妞相处的五百多个日夜，写下了满纸的冷峻与温柔。

“流泪撒种的，必欢呼收割”，时隔7年，迎来第二个女儿的时候，周国平欣喜地写下：“我的女儿，你原本完全可能不来找我，却偏偏来了，选中我做你的父亲，这是何等的信任。上帝赐给了我生命，竟还把照看你生命的荣耀也赐给了我，这是何等的恩宠。面对你，我庆幸，我喜乐，我感恩。”

会遗传给孩子什么，爸爸无从选择。但如何陪伴养育这个孩子，爸爸却大有可为。就像周国平的感慨：“和女儿一起度过的时光，是我生命中的宝贝。”

所以我真的想对这个爸爸说：加油爸爸，遗传TP53突变基因不是你的本意，但余下的时光里，在孩子生命中留下怎样的烙印可以选择。

作者：首都医科大学附属北京儿童医院 主管药师 李英

审核专家：首都医科大学附属北京儿童医院 副主任药师 刘莹