甲氨蝶呤的解毒

甲氨蝶呤是一种叶酸拮抗药，临床常用于白血病、原发性中枢神经系统淋巴瘤和自身免疫性疾病的治疗。其抗肿瘤的机理为抑制DHFR（二氢叶酸还原酶）而使DHF（二氢叶酸）不能还原成有生理活性的THF（四氢叶酸），从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。主要作用于细胞周期的S期（DNA合成期）。

但该药毒性太大，在用药期间需密切监测患者的骨髓、肝、肺、肾毒性；长期用药可导致肝毒性。且甲氨蝶呤在肾功能损害及腹腔、胸腔积液患者体内的清除率较低，故以上患者用药需密切监测其血药浓度，必要时停药。

由于甲氨蝶呤的毒性较大，特别对原发性中枢神经系统淋巴瘤患者应用大剂量甲氨蝶呤后[1]，为了防止肝肾毒性，其毒性作用可用甲酰四氢叶酸钙（亚叶酸钙）解救。但亚叶酸钙[2]是前体药物，它进入体内，先转化为5,10亚甲基四氢叶酸，再经过MTHFR作用，转化为5-甲基四氢叶酸，才能起作用。

在体内生成四氢叶酸THF的叶酸循环，有两条途径，一条竟有二氢叶酸DHF途径，另一条经由5-甲基四氢叶酸（MTHFR）途径。当DHF途径被MTX阻断后，仅剩MTHFR途径。此时，若伴有MTHFR基因突变，活性减少，则叶酸循环基本全部被抑制，生成THF的量就会相应减少，从而导致嘧啶、嘌呤从头合成原料缺乏，蛋氨酸合成减少。当MTHFR酶活性低于20%，我们可以预判，体内叶酸循环严重障碍，将出现严重毒副作用。此时，若补充叶酸或用亚叶酸钙解救，则需要联系给药，并给予较高剂量。

但如果MTHFR基因突变，则用亚叶酸钙对抗MTX的中枢毒性作用时，由于不能生成足够多的5-甲基四氢叶酸，可能导致中枢毒性缓解不够，此时，可使用蛋氨酸对抗，同时，使用磷脂酰丝氨酸，可能有助于神经营养和辅助蛋氨酸循环。但长期使用蛋氨酸，应关注同型半胱氨酸是否升高，若升高，则用丝氨酸配合VB6，以降低同型半胱氨酸。

虽然有不同的给药剂量，但亚叶酸钙应连续给药，直到甲氨蝶呤浓度低于5 x 10−8 M。