20世纪60年代初，全球46个国家曾爆发过一场臭名昭著的药品安全事件，即“反应停”丑闻。作为“有史以来最大的人为医疗灾难”，这场事故导致一万多名腿部严重畸形如海豹般的儿童出生，更有数以万计的孕妇流产，而造成这场灾难的罪魁祸首是一种具有“镜像分子”药物——沙利度胺。因为正是人们对左右手性化合物的无知，许多无辜的孩子付出了沉重的代价。
▲受沙利度胺丑闻影响而出生的海豹畸形婴儿（图源：Wikipedia）
有些化学反应的产物，包含了两种“手性”产物的情况，两种产物从分子结构上来看，就像左手和右手、我们和镜中的自己一样，互为镜像关系。然而，虽然看起来相似，手性分子在功能上却可能有着天壤之别。
▲两种互为镜像的柠烯分子，一种闻起来像柠檬，一种闻起来像橙子
有时，两种手性分子只是闻起来不同。有时，二者作为产品的有效程度有所差别；但另一些时候，其中一个是化学家们想制造的“良药”，另一个却是人们避之不及的“砒霜”，例如我们在沙利度胺的例子中所看到的那样。
为了避免类似的灾难，化学家可以通过“不对称催化”，使化学反应的产物在两种可能的手性分子中，其中一种镜像的形成要比另一种更常见。但这类催化反应在上个世纪较难实现。
而刚刚被授予2021年诺贝尔化学奖的发现“不对称有机催化”，将制造分子的过程提升到了一个全新的水平。它不仅使化学更加环保，而且使生产不对称分子更加容易。如今，研究人员可以相对简单地制造大量不同的不对称分子，包括那些具有潜在疗效的物质。
▲被戏称“理综奖”的诺贝尔化学奖，今年终于“正经”了一把，让化学奖的桂冠重归化学“老本行”——德国化学家本杰明·利斯特（Benjamin List）和美国化学家大卫·麦克米伦（David MacMillan）因在“不对称有机催化”领域做出了杰出贡献，被授予2021年诺贝尔化学奖。（图片来源：诺贝尔奖官网）
催化剂：化学家手里的“金刚钻”
如果将我们的世界想象为积木组成，那么化学家们无疑是“脑洞”最大的一群玩家：他们像拼积木一样，将不同的化学元素构建组合在一起，重组出各种各样的造型。化学家们的一些“创意”，在自然界中可能都前所未有。他们能用这些积木“拼出”全新的、能够造福人类的新材料，使它们具备诸如“更加耐用”“更有弹性”等优良特性。
不过，构建新分子的过程不仅需要天马行空的创意，也需要克服一些工程困难。正如诺奖官方所说，“化学家们添加到工具箱中的每一个新工具都提高了分子结构的精确度。缓慢但肯定的是，化学已经从一门‘石器时代’学科发展至一门‘精雕细琢’的学科。”尤其当人类社会的工业水平不断发展后，化学家们的野心已经不止于拼出一个新“积木”那么简单——有没有什么方法可以提高生产效率、带来更多的可能？
▲没有趁手的工具，再好的工匠也只能停留在“石器时代”（图片来源：诺贝尔奖官网）
我们在化学课上了解到，催化剂虽不会成为最终产品的一部分，却能通过与反应底物的相互作用，降低原本反应所需的条件，改变反应物的化学反应速率。
在过去很长时间里，人们认为催化剂只有两种可用：酶或金属。然而，在世纪之交，两位诺奖获得者在同时期独立地发现出了第三种类型的催化剂，给化学家们增添了梦寐以求的新工具。
第三种可能性：向催化剂“前辈”学习
所有生物体内都包含成千上万种不同的酶，它们在一条条“生产线”上高效驱动生命所必需的化学反应。于是，一些科学家准备向自然界“借工具”。
1990年代，美国斯克里普斯研究所一个由已故的卡洛斯·F·巴尔巴斯三世(Carlos F. Barbas III)领导的科学团队，正在试图开发新的酶变体，本杰明·利斯特当时在该小组做博士后。
在研究过程中，利斯特开始思考自然界酶是如何工作的——它们通常是由数百个氨基酸组成的巨大蛋白分子。除了这些氨基酸，相当一部分酶还含有金属，有助于推动化学过程。
利斯特想到，生物体内的酶往往带有复杂的“调控单元”等组件，许多酶的催化反应，其实只是由酶中的一个或几个氨基酸驱动的。
为了测一测自己的“傻主意”，利斯特测试了脯氨酸是否能催化醛醇反应。在醛醇反应中，两个不同分子的碳原子结合在了一起。令他倍感惊喜的是，脯氨酸作为催化剂起作用了。
▲得知自己获诺贝尔奖时，正和家人度假的利斯特又感受了一次“惊喜”
金属是另一种良好的催化剂，因为在化学过程中，一些金属元素可以暂时容纳电子，或暂时将电子提供出去。这些电子的“借贷”有助于松开分子中牢固的化学键，这样一来，新的化学键就可以形成。
但一些金属催化剂对氧气和水非常敏感。在实验室中实现无氧、无湿条件相对简单，但类似的条件在大型工业中很难实现。原本研究金属催化剂的大卫·麦克米伦在前往加州大学伯克利分校后，开始设计简单的有机催化剂，它们虽然是有机物，却可以像金属一样暂时提供或容纳电子。
经过实际测试，麦克米伦设计的有机分子正如他所设想的那样，在驱动反应时非常有效。
两位研究者的发现，让化学家们找到了全新的创造机遇。美国化学会主席郑淮南（H.N. Cheng）博士接受媒体采访时表示，本杰明·利斯特和大卫·麦克米伦在有机催化领域所取得的成就，犹如开发出了“新的魔杖”。
▲麦克米伦也是“有机催化”（organocatalysis）概念的最早提出者（图片来源：普林斯顿大学）
诺贝尔奖化学委员会主席约翰·阿克韦斯特（Johan Åqvist）评价道，今年的两位获奖者所提出的理念，让人们不禁感慨“这个催化概念既简单又巧妙，很多人都想知道：‘为什么我们没有更早地想到它’。”
新催化剂“青出于蓝而胜于蓝”
相比于酶和金属两位催化剂“前辈”，有机催化剂的优点非常突出：清洁、环保又经济、高效。
相比于一些金属催化剂，有机催化剂有着稳定的碳元素框架，普遍对水和氧较为“迟钝”，因此不论是存储还是使用时，它的技术难度都比较低。同时，脯氨酸等有机催化剂可以从天然原料中大量分离制成，分离难度低，衍生应用的成本低，造价成本低廉。
“（传统中）标准催化剂常常是金属，但它们常常会对环境造成非常大的负面影响。”郑淮南说。“金属元素会泄漏到环境，在食物链中积累，这可能造成健康和环境风险。”
相比之下，有机催化剂更容易降解且易于制造，属于“环境友好型选手”。
另一方面，虽然自然界的酶能够十分高效、精确地催化化学反应，制造各种复杂的生物大分子，但它们本身也是十分复杂的分子，在实验室中都不易制造，更别提工业生产了。
自然界的酶有许多优点：它们能够被精准调控，在多步骤反应中有序协同，生产多样的复杂分子结构；它们需要在常温、常压，更低的底物（反应“原料”）浓度下催化反应的发生。但这些优点，对于化学家来说未必是重要的。
▲利斯特想到，催化化学反应，并不需要完整的酶分子（来源：新浪科技）
利斯特和麦克米伦的发现，让数十年的早期探索终于结出果实。根据诺奖官方的评价，自2000年以来，有机催化这一领域的发展几乎可以比作“淘金热”，而两位先驱在这一领域也保持着领先地位。他们设计了大量廉价且稳定的有机催化剂，可用于驱动各种各样的化学反应。
“有些（有机催化剂）甚至做到了酶也做不到的。”利斯特说。“这让我感到震惊。”
更安全、更高效的制药
除了比金属环保，比酶更经济的优点，真正让有机催化剂得以快速、大范围应用并得到发展的关键，还是在于它们在推动“不对称催化反应”方面的突出实力。
其镜像分子会造成婴儿“海豹肢”畸形的沙利度胺，原本是药剂师出身的化学家威廉·昆兹(Wilhelm Kunz)在合成抗生素时发现的一个副产物。昆兹发现，这种化合物不仅能够镇静催眠，还能有效抑制孕妇的妊娠反应。
于是1957年，西德的格兰泰公司将沙利度胺套上“反应停”的商品名称。这一“孕妇理想之选”随后被正式推向市场并快速风靡欧洲、非洲以及拉丁美洲等地区。
然而，随着对沙利度胺的深入研究，人们才发现，沙利度胺其实是一种手性分子，它由两种仿佛“左右手”般呈镜面对称的化合物组成，能够起到抑制妊娠和镇静安眠作用的是其中的右手性化合物，而它的镜像——左手性化合物却能导致畸型，导致大量“海豹婴儿”。
长得如此相似只是互为镜像的化合物，在生物体内的功能差异竟然如此之大。正因为如此，目前市面上许多的药物都是单一手性药物（例如标注“左旋”或“右旋”）。
▲部分手性药物的异构体会造成不良反应（来源：参考资料[1]）
在有机催化的工具出现之前，制药业生产手性分子的传统方法效率往往非常低。例如，人们会先制备两种镜像体的混合物，然后将不理想的镜像体剔除或循环利用——这种“先合成后拆分”的方法，不仅耗时耗力，且反应经济性非常低。于是，有些成分人们只好从稀有植物或深海生物中少量分离出来。
而有机催化技术的出现，满足了研究人员相对简单、更高效地制造大量不对称分子的需求。研究人员现在可以相对简单地制造大量不同的不对称分子。
如今，不对称有机催化技术已经被用于简化现有药品的生产，譬如可治疗焦虑和抑郁症的帕罗西汀以及治疗呼吸道感染的抗病毒药物奥司他韦就都得益于此。
参考资料：
[1] ZHANG Weiguang, ZHANG Shilin. Great Concern for Chiral Pharmaceuticals from the Thalidomide Tragedy. 2019,34(9)
撰文/记者 王雪莹 编辑/丁林
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