建立新型冠状病毒动物模型难在哪儿

面对全球肆虐的新型冠状病毒，2020年5月7日，中国医学科学院医学实验动物研究所（简称“动研所”）研制出了恒河猴和人源化受体hACE2转基因小鼠模型，建立了国际首个新冠动物模型。研究论文在《自然》杂志上发表。新冠动物模型的成功建立，拉开了我国全面开展药物筛选和疫苗评价的序幕，被世界卫生组织称为模型研制和应用的典范。此后，动研所牵头起草的新冠肺炎动物模型制备国家标准正式发布，并于今年6月1日起正式实施。

感染性疾病动物模型，是以导致感染性疾病的病原人为感染特定的实验动物，或人工导入病原遗传物质，使动物发生和患者相同疾病或类似疾病，通过比较医学分析，用于疾病机制研究，抗病原药物和疫苗等研制、筛选和评价等，开展各种医学实验。因此，动物模型常被称为实验室中的“患者”。

让动物得上和人一模一样的疾病可没那么容易，比如说严重危害我国人民健康的乙肝病毒，至今也没能找到合适的动物作为模型。为什么呢？感染性疾病是由明确的病原引起，包括病毒、细菌和寄生虫等生物体感染机体。因此，动物模型的研究，关键是病原对动物的致病性问题，也就是说，动物能不能被病原感染，复制、模拟出全部或部分疾病特征的问题。

一般来讲，病原进化伴随着宿主动物同时进化，形成了相互依存、共处、排斥等关系。这种关系表现为共生关系、机体损伤（疾病）、病原不能存活等情况。

病原依据种类和生物学特性不同，分为体外寄生感染，器官、组织内感染（包括血液）和细胞内感染几种形式。感染的机制明显不同，对感染动物宿主特异性选择要求也不同：一般依寄生虫、细菌和病毒的顺序特异性增强，特别是病毒性病原，其感染往往通过特异性受体进入细胞，而受体的进化有时并不随动物种类近似而接近。因此，给动物模型的制备带来了不确定性和复杂性，这也是目前有些病原没有理想的动物模型的原因之一。

由于各种动物遗传构成和生物学特性既有相似的一面又有不同的一面，也使得遗传距离大的动物作为感染病模型成为可能。因而，感染性动物模型研究，特别是新发感染性疾病病原，面临的第一个问题是动物的感染性，或称为动物敏感性的问题，往往通过大量不同种类动物的测试、比较、筛选，才能研制出较为理想的模型。

那么，一个理想的或者说是成功的动物模型如何来评判呢？

首先，需要证明病原能够在该种动物体内复制，也就是说在感染的动物中必须能检测到活性病原来证明病原体内的复制。最有效的方法是，接种病毒后，在一定时间内能够从动物体内分离到病毒，一般通过病毒培养获得而不是经聚合酶链反应（PCR）检测核酸，在病毒分离的同时通过PCR检测核酸含量和持续时间，往往是模型评判的核心指标。

其次，模型动物应该表现出和患者相似度高的组织病理学改变。疾病特有的病理学改变是疾病发生发展的基础，也是病原和机体博弈的原发地，各种组织，特别是靶器官组织的特异性损伤，是模型判定的关键指标。

再次，应证明病原可诱导机体产生特异性免疫反应。特异性抗体通常在感染10天左右可检测到，两周时升高，三四周达高峰。中和抗体的检测非常重要，是模型应用评价的基础性指标，细胞免疫、炎性因子的检测也是评判的重要指标。

需要强调的是，临床表现、血液学改变、血液生化变化、影像学检查等都是基于上述三项指标的客观标准，应进行充分的比较医学分析，形成互相印证的系统指标，而不是仅有的数据呈现。

（作者系中国医学科学院医学实验动物研究所教授）