从28年悬案告破说起：Y染色体的倔强进化史

作者：望羲

文章来源于科学大院公众号（ID：kexuedayuan）

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在人们普遍关注疫情发展的2月底，一则从警队传出的消息突然霸占了热搜。尘封28年之久的“南医大奸杀案”终于有了端倪。3月5日，南京市人民检察院发布公告，对公安机关提请逮捕的麻某钢涉嫌强奸、故意杀人一案，依法作出批准逮捕决定。

（图片来源：南京市人民检察院）

很多人把该案的侦破与曾经轰动全国的“白银杀人案”相类比：都是恶性奸杀案件，都是有些年头的悬案，都是用新技术侦破……

确实，两个案件侦破中的关键技术都是Y-STR家系排查（Y-chromosome short tandem repeat）。实际上，这个技术早就在全国很多案件的侦破中发挥了巨大的威力，多次破获悬案。

咱们今天就来了解了解这个技术。

Y染色体的前世：对基因重组的倔强抗争

一切还得从Y染色体说起。

咱们都说“男女有别”，从基因层面上讲，这个区别就在Y染色体上。人类有23对染色体，其中22对为常染色体，1对是性染色体。女性的1对性染色体是XX，男性的是XY。

从显微镜下看，Y染色体只有X染色体个头的1/3，像个矮冬瓜。这可能是个巧合，一对育龄夫妇里，Y染色体的个数，也是X染色体的1/3。特别需要说明的是，Y染色体并不是个头最小的染色体，第21号和第22号染色体比Y染色体更小。

（图片来源：《大科技（科学之谜）》2011年10期39页）

Y染色体最大的特点，就是传男不传女。（废话！）

自然界中分雌雄的动植物有不少，形式多样，原理复杂，目前主流观点认为决定性别的有环境因素和遗传因素。有些爬行类动物，产下的卵不分雌雄，周围的温度决定下一代的性别，这就是环境决定。遗传决定性别的动物，一般都有专门的性染色体：哺乳动物中主要是XY系统，为雄异配型；鸟类和蛇类主要是ZW系统，是雌异配型；还有一种苔藓中常见的UV系统，是单倍体生物特有的性别决定系统。

人类是XY系统的雄异配型， Y染色体是在漫长的进化过程中从X染色体变异而来。最初的研究认为Y染色体大概在3亿年前进化出来。不过，最近的研究表明，人类现在的XY性别决定系统大约在1.66亿年前出现。

在Y染色体出现后的上亿年时光里，进化的车轮滚滚向前。从外形上看，人类的相貌有了很大变化；从微观的性染色体看，Y染色体有哪些变化，又有哪些作用呢？

Y染色体做的最大的事情，也许就是对抗进化中的基因重组。

我们知道几乎所有生物的同源基因，在形成生殖细胞的时候都要发生基因重组。这是增加基因多样性的必要手段，也是“龙生九子，各有不同”的原因，不但能够降低有害突变保留的几率，而且还可以维持遗传的完整性。可Y染色体好不容易才从X染色体中进化出来，肯定不能再发生重组。不然岂不是开历史倒车？而且，X染色体和Y染色体之间的基因重组已被证实对下一代有害，会导致子代雄性丢失Y染色体的必需基因，也有概率让子代雌性多出原本只会出现在Y染色体上的非必需基因。

为了对抗基因重组，小个头的Y染色体想出个好办法——在内部进行Y-Y基因重组。在不断的内部重组之后，对维持雄性性别有利的基因就逐渐在Y染色体的性别决定基因附近聚集，该区域的基因也发展出新的重组抑制机制以保护这个特定区域。Y染色体不断体沿用这种策略进化，抑制Y染色体上的基因与X染色体上的基因发生重组。到今天，Y染色体把能重组的部分基本都丢光了。剩下的浓缩后的6000万碱基精华里，约有95%是决定男性特征的特异区域（the male-specific region of the Y-chromosome，MSY），高度封闭，无法与X染色体重组。

Ｙ染色体自身重组互换示意图（图片来源：彭珠黎. 人类基因组Y染色体参考序列的SSRs序列不均匀性分布分析 , 2018）

基因重组中的匹配可以修复基因的错误，如果不进行基因重组，靠什么来纠错呢？2003年，研究者在Y染色体的特异区域发现了8个回文结构。经研究，回文结构是Y染色体自我重组的关键，能够修复突变。

（图片来源：《Nature》官网截图）

怎么样，别看Y染色体个头小，在进化中掌握的本领可不少。

Y染色体的大用处：破案！

Y染色体的非重组区有很多存在碱基差异的多态性位点（polymorphic site）。自从1985年发现第一个位点以来，人们已经找到了将近300个这样的位点。大体上，这些位点可以分为两类：一类是低突变率的双等位基因位点，一类是突变率较高的多等位基因位点。前者体现的是Y染色体的封闭，后者体现的就是变化了。

组成DNA的碱基有四种，A(Adenine，腺嘌呤)、T(Thymine，胸腺嘧啶)、G(Guanine，鸟嘌呤)、C(Cytosine，胞嘧啶)。但在突变率低的双等位基因位点中，为了更好地保持低变异，只选用两种碱基来构成。不止是在Y染色体上，在人类的可遗传变异中，这种方式也很常见。这就好比计算机语言一样，只有0和1两种编码，所以不太容易出错。这种编码方式，表现出来的多态性，只涉及单个碱基的变异，所以也叫单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）。

SNP DNA（图片来源：维基百科）

利用SNP低突变率的封闭性，即便在千百年后的今天，也可以进行人种和家族溯源。2013年，来自复旦大学的团队历经三年，通过DNA技术反推，100%确定曹操家族DNA的Y染色体SNP突变类型为O2*-M268。这个结论第一次从基因层面验证了许多同姓人群在千百年前确实是一家。很神奇吧？

咱们继续说说Y染色体上突变率高的多等位基因。按照位点大小，可分为小卫星DNA位点（Y-specific minisatellite，MSY）和微卫星DNA位点（short tandem repeats，STR）。顾名思义，后者显然比前者小多了，但是用处却大多了。

Y染色体上的微卫星位点研究，就涉及咱们在本文开头提到的Y-STR技术了。

具体地，Y-STR有一些非常独特的遗传学特征。

第一，一般是男性特有。个别Y-STR会在女性样本中出现，比如DYS391和DYS393。

第二，父系遗传（毕竟是Y染色体嘛）。

第三，不同种族、民族和地域的人群中Y-STR差异明显。这就是刚才提到的高突变了。

第四，多态信息含量高。单个Y-STR提供的信息有限，容易找错人；但多个Y-STR联合对比，就能大大降低偶合概率，有助于精准判断。

第五，分型简单，不重组。Y染色体遗传方式整体封闭，分型少，易于判断。

基于这些特点，最近十多年我国逐步建立起Y-STR家系数据库，先是各省独自建立，然后全国联网。相比于全套基因数据库，Y-STR的成本非常低，理论上来说一个家族只需要采集一个男性的样本即可。有人计算过，这个工作量只相当于全体DNA采集的两百分之一。利用这套系统，公安机关破获了无数案件。

Y-STR技术的CNKI检索结果

除了进入公众视野的大案之外，也不乏二十年以上的悬案：

1995年，某旅馆内发生一起4人死亡的恶性凶杀案，公安机关一直努力侦破，但未能取得进展。2017年，在案发现场烟蒂上的DNA中重新提取出23个常染色体STR数据和39个Y-STR数据。经全国联网比对，发现距离案发现场250公里的刘姓家族与其初步吻合。后对整个家族进行详细排查，对家族适龄男性均采样对比Y-STR和常染色体STR，最终抓捕了一名案犯。该案犯随后交代另一案犯，悬案告破。

现在“以Y染色体找家族，以常染色体找个人”已经成为越来越受到重视的侦查模式。在采样检验后，通过Y-STR家系比对，先确认嫌犯的家族；然后对整个家族进行排查，从容差最小的分支开始，既比对Y染色体，又比对常染色体，最终锁定案犯。

这种技术的未来：会消失吗？

不过，如果Y染色体没有了，岂不是Y-STR技术就没有用了？

所谓有得必有失，封闭的Y染色体，带来了很多男性特有的遗传性征。比如色盲和血友病在男性身上比较常见。因为这类疾病的隐性基因位于X染色体上，女性有两条X染色体，只要其中一条为显性，疾病就不会出现。但对于男性而言，可就没有这种补救措施了。从这个意义上讲，男性的X染色体在独自驾驭人体，而女性的X染色体，在副驾驶上还有个X染色体。

（图片来源：veer图库）

人与人之间需要交流，至少可以相互提醒，染色体之间也是一样的。Y染色体封闭了自己，只进行自我内部重组，就容易丢三落四了。短期看，基因的丢失会造成男性不育；长远看，Y染色体上的基因在不断减少。Y染色体今天个头这么小，就是在进化中不断丢失基因导致的，有人甚至预测，在两千万年之内人类Y染色体上的基因将全部消失！

当然，人类能站上食物链的顶端，统治这个星球，基因肯定是无比强大的。Y染色体真要消失，也不是那么容易的事。

首先，从人类与黑猩猩的对比研究看，Y染色体的基因并非线性减少，而是越来越慢。一项关于人类与近亲黑猩猩的Y染色体比较研究表明，人类的Y染色体在六七百万年前人类从类人猿中分离、开始独自进化后，并没有丢失任何基因。另一项人类与远亲恒河猴Y染色体的比较研究表明，在最近2500万年中，人类Y染色体的特异区域中基因丢失仅限于最新形成的第5进化层，其他4个进化层尽管主要结构差异很大，但在这期间没有丢失任何一个基因。这说明Y染色体特异区域的基因丢失已经暂停了2500万年。

其次，虽然Y染色体上基因少基数小，但在自我重组中非常活跃，进化特别快。别看个头小，Y染色体靠自己的勤奋，弥补了其他不足。还是拿近亲黑猩猩来做参考。人类与黑猩猩的基因差异只有2%，但在Y染色体上，则有1/3的特色基因不同，功能基因更有53%不同。有研究者专门分析了可能的原因：

Y染色体参与精子产生，而精子处于生殖适应的最前沿，变化非常快；

Y染色体在细胞分裂时几乎不发生DNA交换，保留了变化；

精子储存在高度氧化性质的睾丸中，Y染色体经常发生基因易位；

人类一夫一妻的婚配制度，保证了不同男性的基因可以遗传，保留了更多变化。

在上述原因综合作用下，Y染色体基因的突变率是其他基因的4.8倍。

第三，回文结构带来的自我修复，也能够维持Y染色体的稳定性和完整性，减少基因丢失。

回文序列示意图和Y染色体上的8个回文序列P1-P8（图片来源：蒋虎. 人类性染色体DNA回文序列分析 , 2011）

其实，就算Y染色体真的消失，人类也会分男女，只不过会使用新的性别决定系统而已。在一些哺乳动物中已经出现Y染色体完全消失的实例，比如鼹形田鼠以及日本发现的两种刺鼠，它们的性别决定系统都是 XO，这说明原本属于Y染色体的性别决定功能，已经被其他基因取代。

所以，Y-STR家系排查技术的前途不是个问题。还有人担心，Y-STR家系只能针对男性，对女性该怎么办呢？其实，在可预见的一段时期内，女性犯罪还不是社会的主要问题。截至2003年，中国95.6%的犯人都是男性。尽管女性罪犯的比例在最近20年有所上升，但罪犯中男性依然占九成以上 。Y-STR就抓主要矛盾的主要方面即可，反正还有其他的侦查手段嘛。

结语

人类在理解和认识自然，也在理解和认识自己。对自己的认识，本质上是个科学问题，但带来的技术革新往往出人意料。这种陈年悬案，谁知道会在这么多年后真相大白呢？

参考文献:

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