由“魔术师”运营的工厂，何以产生改变世界的力量？

作者：韩菊 王纪明（中国科学院青岛生物能源与过程研究所）

文章来源于科学大院公众号（ID：kexuedayuan）

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提起工厂，你脑海中应该会出现巨大的厂房、高耸的烟囱、轰鸣的车间、忙碌的工人等宏观的场景。

而提到微生物，你可能又会想到那些引起食物腐败、伤口感染和传染病爆发的看不见摸不着的小家伙。

（图片来源：Unsplash、百度百科）

问题来了，工厂和微生物有什么关系？世界上最小的工厂——微生物细胞工厂又是个啥概念？

一般而言，工厂是指经人工设计具备一定生产线，配备相应的动力等辅助系统，并在一定的管理程序下运行的生产系统。微生物细胞工厂的概念也来源于此，一般是指经人工设计的能够进行物质生产的微生物代谢体系。

那微生物细胞工厂是如何构建和运作的呢？且听我细细道来。

亦正亦邪的“魔术师”

在讲有关微生物细胞工厂的故事之前，我们先聊聊微生物。

微生物其实就是人们平时经常说的“菌”。很多时候，大家谈菌色变，其实这是对微生物的一种误解。微生物的大家庭包括真菌、细菌、病毒及显微藻类等成员，它们种类繁多，分布广泛，与人类的生活密切相关。

我们最熟悉的可能是微生物家族里不安分的“坏家伙”们，像致癌的黄曲霉、引起破伤风的破伤风梭菌，还有把我们“封印”在家两个多月的新型冠状病毒，给它们家族脸上抹了黑。

不过万事万物都有两面性，微生物也是如此，它们为地球的生态平衡做出了重要贡献。充分发挥微生物的长处，也可以为我们的生产生活提供诸多便利。

人类利用微生物的历史由来已久。很久以前，我国劳动人民就用智慧的头脑驾驭着微生物，使之为提高生活品质服务，例如利用酿酒酵母和乳酸菌生产酒精饮料、酸奶、面包、泡菜、豆腐乳等… …

den一下，你口水流地上了（图片来源：Pixabay）

除了用于制造发酵类食品，微生物还在农业、环保和能源等方面发挥着巨大的作用。微生物要干活就需要吃的，它们最喜欢的食物一般是葡萄糖和甘油，对各种农林废弃物、石油和塑料垃圾等低附加值产品也是来者不拒。微生物细胞就像一座“微型工厂”，“吃”进有机物料后，遗传信息被激活，在代谢能的驱动下，“生产线”开始运作（也就是代谢流形成），最后输出有机产物，人们形象地称之为微生物细胞工厂。

“细胞工厂”及分工不同的“生产线”（图片来源：谷歌图片）

与传统的工厂不同的是，“细胞工厂”可以24小时全自动运转，出故障时也会进行自我修复，最重要的是这座工厂能随微生物细胞的复制而复制，它们彼此协同作战，形成了十分强大的生产能力。

而且这座细胞尺度的工厂里面设置了不同的“生产线”来负责生产不同的终端产品，那么如果我们以工厂里原有的“生产线”为基础，根据所需要的目标产物对其稍加改造，那这座工厂就能生产各种各样的化学品来满足医疗、资源和安全等各个领域的需求，就像疫情期间“人民需要什么，工厂就生产什么”的企业生产线一样。其实，微生物的这些本领都藏在它们的基因组里，基因变化万千的组合方式赋予了它们“七十二变”的技能。

基因编辑助力“工厂”产业升级

如前文所述，微生物细胞内配置了各种生产线，但是多数时候这些生产线会因为各种原因不能按照人们的要求完成产品的制造。比如，有的生产线缺乏零件不能正常运作或者生产效率太低，有的生产线生产了太多我们不需要的产品。说到这，大家可能会问：那这些生产线能不能调整呢？

答案是肯定的。和其他所有的生物一样，微生物细胞内也有遗传物质，所有生产线的信息都写在这些遗传物质的基因中。对基因信息的编辑，会在细胞内生产线上有相应的体现。根据不同的需求，生物工程师可以利用CRISPR-Cas9等基因编辑技术作为“手术刀”对细胞遗传信息进行改造，从而搭建一条新的“生产线”，这样宿主微生物就能按照设定的程序生产出任何所需的产品。

这座工厂的建设思路可以由电脑的“层次结构（hierarchy）”来类比。如果将一台电脑比作一个细胞，那么电脑的主板、硬盘就相当于胞内的代谢通路。这些进行物质分解或合成的代谢途径由一系列生化反应推动，每个化学反应就好比电脑的一个逻辑门，而催化反应的酶由相应的功能基因编码，所以基因或酶就是电脑主板上标准化的元件。

生物学家们将来源于自然界中各种生物的基因当作电脑的零部件装配在某个选定的微生物宿主中，就像组装电脑一样，构建出了能定向完成生产目标的生物。

电脑的层级结构与合成生物学（图片来源：DOI:10.1038/msb4100073）

当然，如果我们选定的基因之间匹配性较差，那么构建的“生产线”就会效率低下，整个“细胞工厂”就会垮掉，因此科学家们一直在不断地研究和收集性能更佳的基因元件。

同时，为了便于交流，他们将已有的标准基因片段（Biobricks）统一归入“基因网店”（Biohub），就像网上购物一样，人们可以根据自己的实验目的，在“网店”里查找所需的基因并查看其具体功能，当找到目的Biobrick后，即可“下单”也就是下载具体的序列编码，让基因公司合成真正的DNA，最后快递到“买家”的手里，买家根据这些统一规格的“生物砖”搭建目的“生产线”。

“上帝的手术刀”---CRISPR/CAS9技术与基因网店“Biohub”（图片来源：谷歌图片）

“细胞工厂”助力绿色未来

随着社会的发展，人类对各种化工产品的需求越来越大。目前，化工行业能耗高、污染大、严重依赖不可再生的石油资源，诸多短板严重限制了行业的发展。由于环保意识的增强和对绿色产品需求的增加，人们将目光转向了来源于动植物资源的天然产物。然而，动植物资源的生长周期长，对土地面积要求较高，其中的有效成分也存在含量低，分离提取困难且成本居高不下的问题，这大大限制了其应用。

随着合成生物学的发展，科学家们按照需求建造了一系列高效的“细胞工厂”，可以在微型的细胞反应器内“酿造”这些化合物，使绿色可持续地生产药物、燃料、大宗化学品和材料成为可能。截止到目前，人们已经成功利用微生物细胞工厂合成了多种药物（青蒿素前体、紫杉醇前体）、生物基燃料（微藻产丁醇、异丁醇）和功能性纳米材料（如带荧光基团修饰的细菌纤维素）。

地底的碳被大量释放出来（图片来源：石化产业观察，2020-03-17）

“微生物细胞工厂”作为一种绿色可持续生产技术，能根据产品需求定向完成产品加工，相信在不久的将来一定会大放异彩，为社会的发展做出重要贡献。

参考资料：

[1] ZHU-BO DA I, XIN-NA ZHU, XUE-LI Z. 合成生物学在微生物细胞工厂构建中的应用[J]. 2013, 25 (10).

[2] Michael Eisenstein. (2016) Living factories of the future. Nature, 531 (1038): 401-403.

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[4] 汪建峰, 李诗渊, 王勇. 绿色清洁的微生物“细胞工厂”. 中国数字科技馆. 2013-11-28.

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