治疗糖尿病，可以从教会胰岛素“聊天”开始

作者：朱磊（中国科学院合肥物质科学研究院）

有时候，太过热情总是不被珍惜的。

比如有的胰岛素，可能已经很努力了，但还是得不到细胞的认同。

胰岛素和细胞“把天聊死”的图（图片来源：敷衍自制）

当胰岛素不能和细胞很好地“聊天”，便会导致各种能量代谢原料的转运出现问题，这是2型糖尿病发病的主要原因之一。医学上，这种状况被称为“胰岛素抵抗”。

那么，解决了“胰岛素抵抗”的问题是不是就能根治糖尿病了呢？

胰岛素“把天聊死”了——胰岛素抵抗

胰岛素抵抗就是人体对血液里正常浓度的胰岛素响应变弱了。

以肝脏为例，胰岛素抵抗导致肝脏无法响应胰岛素信号，使得胰岛素对肝糖元分解和葡萄糖异生的抑制效果减弱，从而引起血糖的上升；对于肌肉而言，会导致肌肉无法正常吸收血糖；在脂肪细胞中，胰岛素抵抗不仅会使得脂肪细胞吸收葡萄糖的能力减弱，而且会导致细胞内储存的甘油三酯水解，进而提高了血浆里自由脂肪酸的含量。

胰岛素（图片来源：作者自制）

单纯的胰岛素抵抗并不一定会让人患上糖尿病，因为高血糖会刺激胰岛β细胞分泌更多的胰岛素来维持正常的生理功能。但是如果结合了其他原因，例如肥胖、高血脂、炎症等因素损伤了胰岛β细胞，没有办法分泌足够的胰岛素，就会导致人体组织对葡萄糖的吸收利用减弱了，没办法把血糖控制在较低水平，于是人就会得2型糖尿病。

现有糖尿病疗法为什么“治标不治本”？

糖尿病本身不致命，持续血糖过高会导致的一系列并发症，才是糖尿病患者的主要死因，包括急性的糖尿病酮酸症中毒，乳酸性酸中毒，高渗非酮症昏迷等；慢性的有糖尿病肾病、心血管病变、视网膜病变、神经病变、高血压、糖尿病足等。一旦得了并发症，医生通常只能某些特殊症状采取相应的对症治疗。

因此，预防和延缓糖尿病并发症的根本手段就是控制血糖。目前糖尿病药物治疗以控制血糖、延缓相关并发症发生为主，但是并不能彻底治愈糖尿病，其主要原因在于糖尿病治疗药物作用机制绝大多数围绕胰岛素具有的降血糖功能、减少糖摄入和增加糖排出等机制展开。

例如，占糖尿病药物市场份额最多的胰岛素，目前仍然被视为控制血糖最直接有效的方式，因为发展成2型糖尿病后，而病人体内的胰岛β细胞可能已经受损，无法分泌足够的胰岛素以控制血糖。

目前最热门的DDP4抑制剂类，作用机制是抑制体内胰高血糖素样肽GLP-1的降解，而GLP-1是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的关键因子。此外也有GLP-1类似物，能够模仿GLP-1的功能而不那么容易失活。如果病人胰岛β细胞受损严重，SGLT-2抑制剂类药物可以让血糖更多通过尿液排出。如果想控制糖的摄入，α-葡萄糖苷酶抑制剂例如阿卡波糖可以减少对肠道对糖类的吸收。

但这些治疗方式并没有办法解决2型糖尿病的根本——胰岛素抵抗。

现有2型糖尿病治疗药物的作用机制（图片来源：中国科学院上海药物研究所）

好在，还是会有“情商高手”为不会“聊天”的胰岛素指点迷津——中科院合肥物质科学研究院强磁场科学中心运用先进技术，改造了具有对抗胰岛素抵抗功能的蛋白质FGF21，产生的蛋白质变体在药用方面具有广阔前景，为“治本”提供了可能。

让这个蛋白质教胰岛素“学会聊天”

2005年，科学家们发现了一种具有逆转糖尿病潜力的蛋白质FGF21。它是人体固有的一种内分泌蛋白，主要由肝脏等组织器官所分泌，并参与了人体糖脂代谢的调节。对于糖尿病治疗来说，FGF21就像一个多面手：

它可以促进肝脏、脂肪和肌肉组织表达葡萄糖转运受体Glut1，并调节氧化应激反应，促进它们摄取和氧化利用多余血糖；它可以作用大脑，治疗肥胖症也是一把好手；能够保护胰岛β细胞的功能和存活。

更重要的是，FGF21能够对抗胰岛素抵抗。研究表明，FGF21与胰岛素联合用药能发挥1+1>2的作用。这对于胰岛素都无法很好地控制血糖的晚期糖尿病患者来说，无疑是一个好消息。

FGF21结构动态性（图片来源：作者提供）

既然FGF21这么好，发现它也有一段时间了，是什么影响了它的临床应用？

目前为止，FGF21相关药物治疗糖尿病的临床实验研究都止步于一期。其根本原因在于，FGF21天然蛋白质的稳定性很差，在体内没有较好的药代动力学性质。研究表明，FGF21在体内的半衰期只有不到30分钟，因此要维持有效浓度，给药剂量和次数需要很多。

不过在近日，位于合肥科学岛的中科院合肥物质科学研究院强磁场科学中心传来了好消息，科研人员运用一种能够研究蛋白质结构和稳定性的先进技术—核磁共振波谱学手段，解析了FGF21三维空间结构，并分析出了它结构稳定性较低的原因：

有一个参与FGF21受体相互作用的β发卡结构区域，它的折叠处于一种动态变化的平衡中，使得FGF21拥有激活和失活两种状态。这种特性在人体正常生理过程中可能参与重要的生理调控，具有非常重大的意义。但是当FGF21作为药物的时候，我们希望它的稳定性、活性越高越好，天然蛋白质这种特性显然无法满足用药的需求。

研究人员使用蛋白质工程手段对FGF21的天然氨基酸序列进行了微小的改造，在会发生构象变化的β发卡结构上加了一把“锁”—引入了一对二硫键，在不影响它的结构和功能的前提下获得了一个具有超高稳定性的FGF21新变体。随后的糖尿病小鼠实验结果表明，FGF21新变体在治疗肥胖小鼠的糖尿病实验中，具有优于FGF21降血糖、减体重和降低血清胰岛素的能力，并且能够完全地逆转脂肪细胞的胰岛素抵抗。

FGF21新型变体的蛋白质工程改造（图片来源：作者提供）

由于此种FGF21新变体的热稳定性高，可以在90度的高温下活性不受影响，有利于药物的制作、存储以及运输，同时其降血糖活性功能有较大提高，在糖尿病小鼠实验中六分之一的给药量就可以实现降血糖的功能，因此可有效减少给药次数，极大改善糖尿病患者的治疗方案。目前，该药物的产业化进程正在稳步推进，已与多家公司达成协议共同开展临床前一系列实验，预计2年后申请临床批件，开展实验。

对抗糖尿病，预防最重要

虽然药物开发初见曙光，但是在糖尿病的控制上，做好预防才最重要。

目前的科学研究认为，不良生活方式是导致胰岛素抵抗的罪魁祸首。肥胖（尤其是腹型肥胖），缺乏运动，饮食上经常摄入较多高脂高糖的食物（例如奶茶、油炸烧烤食品、各种饮料等），吸烟，年龄大于45岁……这些因素有一条或者多条，那么你的身体产生胰岛素抵抗甚至得糖尿病的可能性就会大大增加。

此外，类固醇类，抗精神病药物等药物也会导致胰岛素抵抗。曾患妊娠期糖尿病的妈妈们发病的风险也相对较高。

因此，预防2型糖尿病，首先要控制体重，可以先简单计算一下自己的BMI值【等于体重（千克）除以身高（米）的平方】，如果BMI值大于25就是超重，大于30就是肥胖了。预防糖尿病最有效的方式就是减肥，减少高脂高糖食物的摄入，同时改变久坐不动的生活习惯，积极锻炼身体。并且要定期做体检，监测血糖、血脂和血压等各项身体指标，发现异常，及时就医。

所以各位小伙伴，为了身体健康，在接下来的春节假期里，还是要管住嘴，迈开腿哦~

参考文献：

[1] Zhu, L. et al. Dynamic folding modulation generates FGF21 variant against diabetes. EMBO Rep, e51352 (2020).

[2] Kharitonenkov, A. et al. FGF-21 as a novel metabolic regulator. J Clin Invest 115, 1627-1635 (2005).

[3] Degirolamo, C., Sabba, C. & Moschetta, A. Therapeutic potential of the endocrine fibroblast growth factors FGF19, FGF21 and FGF23. Nat Rev Drug Discov 15, 51-69 (2016).

[4] Diabetes. World Health Organization (2020). https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/diabetes

[5] Tan, S.Y. et al. Type 1 and 2 diabetes mellitus: A review on current treatment approach and gene therapy as potential intervention. Diabetes & metabolic syndrome 13, 364-372 (2019).