全球第2例自愈者出现！我们距离征服艾滋病还有多远

12月1日是第34个“世界艾滋病日”。日前，全球第2例自愈者出现！艾滋病感染者为何能够自愈？我们距离征服艾滋病还有多远？

2021年12月1日是第34个“世界艾滋病日”，“生命至上 终结艾滋 健康平等”是今年的主题。最新数据显示，截至2020年底，中国共有超过105万人感染艾滋病病毒，与此同时，一些人群中的感染比例也出现明显升高。

▲2021年12月1日第34个“世界艾滋病日”宣传海报（图片来源/国家卫健委官网）

今年，距离1981年全球首次报告发现艾滋病病例已经过去整整40年，但这种疾病仍然在人类社会流行。

2021年11月16日，著名医学刊物《内科学年鉴》（ANN INTERN MED）的一篇论文证实美国哈佛和麻省理工拉贡医学研究所（The Ragon Institute of Massachusetts General Hospital, MIT, and Harvard）发现了世界上第二例未经治疗就自我痊愈的艾滋病病毒（HIV）感染者。为保护隐私，研究人员以该女性居住的阿根廷小镇，命名其为“埃斯佩兰萨病人”。艾滋病病毒感染者为何能够自愈？科学家能否发现自愈背后的秘密？我们距离征服艾滋病还有多远？

▲《内科学年鉴》发表文章题为《一种无需干细胞移植即可治愈HIV-1型感染的可能方法》（《内科学年鉴》论文截屏）

不可能中的可能：奇迹自愈

2020年3月，在位于阿根廷东北部的埃斯佩兰萨，一个男人正在医院楼下焦灼地踱着步。跟其他焦急的丈夫一样，这个年轻人已经在楼外等候了几个小时，不一样的是，他所翘首期盼的并非某个新生儿，而是一份来自生命的特殊馈赠——一位产妇的新鲜胎盘。

数小时后，他将带着这份新鲜的胎盘样本，穿越疫情的封锁前往布宜诺斯艾利斯。在那里，数位科学家正同样忐忑地期待着，期待这份样本所提供的近5亿个鲜活细胞再为人类抗击艾滋病造就另一场奇迹。

提供这份胎盘样本的患者是埃斯佩兰萨一位30岁的女性，2013年因前男友确诊为艾滋病患者，她也在不久后被确诊。

然而，不同于患病四年后便死亡的前男友，该女子的表现并不寻常：自确诊后，她既没有表现出任何的症状，体内也没有检测到任何病毒存活和复制的证据，唯一能够表明她曾感染过HIV的只有体内抗体的存在。

在确诊后的八年随访期间，研究人员惊讶地发现，这位患者不仅每一次病毒载量的检测结果都低于阈值，而且她从未进行过常规的药物治疗，仅在2019年怀孕期间，通过服药进行了为期6个月的抗逆转录病毒疗法（简称ART）。次年3月，在这位女子成功诞下HIV阴性的健康新生儿后，科学家们又对该女子的胎盘——这样一个装载着大量母体免疫细胞的器官，进行了再次检测，并再次得到了一个令人兴奋的结果：依然检测不到任何的HIV-1病毒。

▲一排空色的空心方块和圆圈，意味着“未检测到” （图源：A Possible Sterilizing Cure of HIV-1 Infection Without Stem Cell Transplantation）

研究人员表示，在分析了患者近12亿个外周血单个核细胞和超过5亿个来自胎盘组织的单个核细胞后，他们没能发现任何完整基因的HIV病毒基因组。在进行病毒生长试验时，他们在1.5 亿未激活的 CD4+T 细胞中，也没有检测到有复制能力的HIV-1病毒。与此同时，科研人员不仅检测到了一个颇为完整的超突变前病毒，证明HIV病毒一定曾在患者体内发生过复制，还发现了能够充分证明病毒进行过多轮复制并衰减的基因佐证。

换而言之，这位“埃斯佩兰萨病人”的确曾经不幸地感染了HIV病毒，但幸运的是，她奇迹般地自愈了。

现如今，这位幸运儿也知道了自己的“特殊”，她告诉媒体，“当意识到我的病情对人类抗击艾滋病具有重要的意义后，我也感受到了巨大的责任感”。她不希望人们知道她的名字，对于未来她和丈夫也信心满满——他们正在考虑孕育第二个新生命。

全球第二个“超精英”现身

“令我非常好奇的，其实是这位患者在感染之后的前几天和前几周到底发生了什么，”加州大学旧金山分校医学教授、知名艾滋病研究员斯蒂芬·迪克斯说。在他看来，从目前的结果来看，出于一些原因，“埃斯佩兰萨病人”的身体并没有像多数艾滋病患者一样产生全部类型的 HIV 抗体蛋白，反而是启动了自然免疫，在病毒扩散、侵袭她的免疫系统之前早早地就阻止了病毒的复制。至于这些原因到底是什么，目前仍是未知。

“通常情况下，只有患者从很早就开始服用抗逆转录病毒药，才会发生这种情况。”迪克斯说。

事实上，艾滋病之所以难以彻底根治，是因为HIV病毒会将自己的基因组“插”入人体细胞的基因组。在这种状态下，HIV能有效地躲避药物和人体免疫反应，同时还会源源不断地产生新的病毒，采用ART等疗法虽然能阻止新病毒的产生，却无法做到彻底清除，正因如此艾滋病患者才需要终生服药。

然而，随着艾滋病患者基数的不断增大以及人们对艾滋病了解的进一步加深，研究人员发现，极少数患者不用服药只靠自身免疫就抑制HIV病毒，虽然他们的病毒检测呈阳性，但是却从未有过发病症状，且体内的病毒水平也始终很低，实现了“功能性治愈”。这些幸运的患者被称为“精英控制者”，在全球3800余万艾滋病患者中，其占比不足0.5%。

显然，“埃斯佩兰萨病人”也属于精英控制者，但不一样的是，多数人只做到了“功能性治愈”，即无法根除病毒、只能维持低载量，但她却做到了“清除性治愈”——体内根本检测不到完整的HIV病毒序列。在此之前，全球有且仅有2020年8月发现的1例患者与“埃斯佩兰萨病人”一样，这位代号“旧金山病人”的患者在确诊的25年中不仅从未服药，而且研究人员同样在她的体内没有检测到完整的HIV病毒序列。

▲“旧金山病人”洛琳·威伦伯格（右）参与HIV治疗座谈 （图源：UMA）

为什么“埃斯佩兰萨病人”和“旧金山病人”的身体会如此强大？令人遗憾的是，这个问题的答案至今依然未能被揭晓。

“如果我们能将她（埃斯佩兰萨病人）的DNA，或是免疫细胞基因表达跟其他人比对一下，也许能发现一些有趣的东西”，迪克斯说，即便他自己也很清楚这种愿望更多地只是一种痴人说梦：对于人体的免疫系统而言，许多参与了基因反应工作的“参与者”都是瞬态分子，想要知道“埃斯佩兰萨病人”的身体在十几年前的某一个时段到底发生了什么，甚至是在数十年后再去寻根溯源，这几乎是不可能的。

痊愈的人和无法复制的故事

对于绝大多数艾滋病患者而言，终生服药、与病毒共生共存几乎是无法扭转的命运，然而凡事都有例外，除了实现了自愈的“旧金山病人”和“埃斯佩兰萨病人”，人类历史上还曾经出现过通过治疗而实现了“清除性治愈”的患者。

全球首例被“治愈”的艾滋病患者代号为“柏林病人”。他能够被治愈，既可谓十分不幸又可谓十分幸运：像绝大多数艾滋病患者一样，“柏林病人”于1995年被查出HIV阳性，但因为服药早，他的病情一直控制得非常好。然而屋漏偏逢连夜雨，2006年“柏林病人”不幸又患上了急性髓细胞白血病。此后，医生一直以治疗白血病而非为HIV目标为其进行了化疗。在经过了反复的感染和康复后，医生建议为其进行骨髓干细胞移植。

非常幸运，“柏林病人”不仅找到了适配的骨髓，而且该样本还具有突变的CCR5基因。原来，CCR5作为一种蛋白质受体，一直扮演着助纣为虐的角色——能帮HIV病毒进入免疫细胞。然而因为缺失了一段编码，突变的CCR5基因不仅不能继续发挥“领路人”的作用，反而因此变成了HIV病毒无法绕过的门槛，成为了一道坚实的安全屏障。在历经60次试验失败之后，2007年2月“柏林病人”接受了骨髓移植，并真正摆脱了HIV病毒——研究人员在他的血液中检测不出HIV病毒序列！

与“柏林病人”一样，第二例实现了HIV治愈的“伦敦病人”也同样接受了骨髓移植，并且配对者也具有罕见的CCR5变异基因。

▲“柏林病人”蒂莫西·布朗（Timothy Brown）（图源：BBC）

治愈了理论上无法治愈的艾滋病，这种成功固然让人欣喜，然而它有足够的普适性吗？事实恰恰相反：骨髓移植本就是一项风险性极高的操作，因其引发的强烈移植物抗宿主反应致死率也很高。

作为“伦敦病人”的主治医师，伦敦大学学院免疫学专家、知名艾滋病毒生物学家拉文德拉·古普塔认为，这种治疗方式不仅过程昂贵、复杂，而且个中存在诸多变数，并不适用于所有患者。此前，曾有研究人员用同样的方式对患有白血病的艾滋病患者进行过试验治疗，然而最终的结果并不乐观：患者或死于白血病，或死于干细胞移植而引发的并发症，或身体依然能检测出HIV病毒的存在……

新希望还是新谜团？

尽管想要“治愈”艾滋病是一项看似不可能完成的挑战，尽管两位成功自愈的“超精英”身上还存在太多谜团，但令人感到欣喜的是，随着科学家们发现的精英控制者数量增多，弄清他们的身体如何有效地抑制HIV病毒，这也将有助于帮助全球绝大多数的艾滋病患者。

“我们发现，病毒基因组在精英控制者身体（DNA）中的位置非常不典型”，哈佛大学医学院免疫学家徐玉（Yu Xu）教授说。作为哈佛与麻省理工拉根（Ragon）医学研究所合作项目的负责人，徐玉一直致力于研究艾滋病患者的精英控制者群体，两次“超精英”患者的发现，都是徐玉团队长期跟踪和观察的成果。

▲哈佛大学医学院免疫学家徐玉（Yu Xu）教授 （图源：波士顿环球报）

在研究中徐玉和团队惊讶地发现，精英控制者身体中的HIV病毒所在的基因组位置，通常是被人们称之为“基因沙漠”的位置，属于非常不活跃的位置。在这里，人类的DNA永远不会“启动”——意味着这些HIV病毒会被牢牢地“锁”在细胞的基因组中，而无法用于复制、制造更多的病毒，因而不会致病。

事实上，尽管相继发现了“旧金山病人”和“埃斯佩兰萨病人”，但徐玉的态度依然是谨慎的。在公开发表的文章中徐玉坦言，“埃斯佩兰萨病人”的发现令人激动，但也并不能因此就彻底宣布她彻底痊愈了——他们无法对患者全身的每一个细胞都进行测序，更无法保证其中一定不存在活性病毒。同时，考虑到在怀孕期间病人的确曾经接受短期药物治疗，因而人们也无法排除药物奏效的可能。

类似地，布宜诺斯艾利斯逆转录病毒和艾滋病生物医学研究所研究员、“埃斯佩兰萨病人”的主治医师娜塔莉·劳福尔也认为，尽管艾滋病领域的科学家永远不能说“治愈”，但越来越多的证据正在表明，“完全控制”对于一些个体而言是很有可能的。

“那些可以自愈的患者的出现改变了人类治疗艾滋病的范式”，她说。在此之前，由何大一教授提出的“鸡尾酒疗法”一直被公认为艾滋病治疗的最佳疗法，而对于“不治而愈”的“旧金山病人”和“埃斯佩兰萨病人”而言，他们很可能具有特定杀伤性的T细胞反应，如果科学家能基于这种神奇的免疫机制研发出更具有普适性的疗法，也将有望帮助绝大多数艾滋病患者彻底清除病毒，实现真正意义上的治愈。

参考文献

Distinct viral reservoirs in individuals with spontaneous control of HIV-1.Nature,2020.9.

A Possible Sterilizing Cure of HIV-1 Infection Without Stem Cell Transplantation.2021,11

撰文/记者 王雪莹 图文编辑/陈永杰

新媒体编辑/吕冰心

出品：科普中央厨房

监制：北京科技报 | 科学加客户端

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