“天使药丸”阿司匹林的前世今生

拜耳公司是一家全球性药企，遗臭万年的海洛因曾诞生于此，然而“魔鬼的摇篮”里还诞生了被誉为“天使药丸”的阿司匹林，它名扬世界超过百年，与青霉素、安定并称“世界医学史三大经典药物”。

看似平淡无奇的小药片，背后却是波澜跌宕的传奇历史，神奇的故事背后是化学对人类改造和探索药物的巨大贡献。

一、引言

1863年8月，商人富黎德里希·拜耳（Friedrich Bayer）与颜料大师约翰·富黎德里希·威斯考特（Johann Friedrich Weskott）在德国创建了一家颜料公司，后来经过多年逐步发展成为如今的制药巨头拜耳公司。拜耳公司以创新发明著称，许多重大的发明，例如阿司匹林、海洛因、美沙酮、环丙沙星、毒鼠强等都来自拜耳实验室，这些发明有的为人类的发展进步做出了不可磨灭的贡献，有的却也给人类带来了巨大的苦难。拜耳公司拥有众多发明和专利，阿司匹林的诞生为其赢得了巨大收益和良好声誉。西药合成学和药理学的飞速发展导致新型药物百花齐放、各显神通，但阿司匹林在更新换代的大潮流中始终屹立不倒，并且开拓出新的用途，真正成为经久不衰的神奇分子。

图 1 拜耳公司创始人富黎德里希·拜耳及公司标志

二、阿司匹林诞生记

阿司匹林的故事要追溯到3500多年之前，当时古埃及最早的医学文献《Ebers Papyrus》（译作：埃伯斯纸草纪事）就曾记载柳树可用于消炎镇痛。公元前400年左右，“医学之父”希波克拉底利用柳树皮提取物治疗疼痛、发烧及妇女分娩。但是随着历史变迁，柳树作为药物使用似乎失传了，直到1763年英国教士Edward Stone重新发现了柳树皮的药用价值，但当时人们对于有效成分是无法得知的。

19世纪早期，化学技术已经发展到实验室阶段，已经可以对部分药物的有效成分进行分离鉴定。1828年，慕尼黑大学药学教授Johann Buchner费力地从柳树皮中提取出相对纯净的黄色物质，并将其命名为水杨苷（Salicin）。十年之后，意大利化学家Raffaele Piria成功地将水杨苷水解得到了葡萄糖和水杨醇组分，随后他还成功将后者氧化为羧酸，也就是我们熟知的水杨酸（Salicylic acid），这是阿司匹林研究中巨大的突破。1852年，法国化学家Charles Gerhardt第一次将乙酰基引入水杨酸分子的羟基上，成为历史上第一个合成乙酰水杨酸（阿司匹林）的人，但由于产物的不稳定性他放弃了后续研究。

图 2 阿司匹林的发现历程

在阿司匹林漫长的发现史中，还有位名叫赫尔曼·科尔贝（Hermann Kolbe）的科学家不得不提，他最早使用“合成”（synthesis）这个词表示现代意义上的有机合成，他在1859年借助苯酚钠和二氧化碳在高温加压条件下的羧基化反应提出了用于合成水杨酸的科尔贝-施密特反应，可广泛用于水杨酸的生产。水杨酸一经诞生并不是我们想象的那样立即成为灵丹妙药，主要是它的副作用较多，例如难闻的气味、对消化黏膜造成刺激、呕吐，某些患者甚至会出现消化道溃疡。当时，年轻的拜耳公司试图对水杨酸的结构进行修饰以图减小对身体的刺激作用，尽管获得了不少相关专利但真正的突破出现在1897年，当时拜耳实验室年轻的有机化学家费利克斯·霍夫曼（Felix Hoffmann）合成了乙酰水杨酸并且能够结晶出纯净的产物作为医用。霍夫曼修饰后的产物解决了水杨酸的刺激性，两年后拜耳公司通过了乙酰水杨酸对疼痛、炎症及发热的临床疗效测试并将其注册为沿用至今的商品名“阿司匹林”，很快成为畅销药物。

图 3 赫尔曼·科尔贝（左）和费利克斯·霍夫曼（右）

三、扑朔迷离的归属权之争

关于霍夫曼发明阿司匹林，流传较广的还有一个比较感人的故事。据说，霍夫曼的父亲患有风湿性关节炎，需长期服用水杨酸进行消炎止痛，但长期服药造成他父亲严重的胃肠不适，充满孝心的霍夫曼决心对水杨酸的结构进行改造，“覆盖”掉了分子中的酸性部分，这才合成了阿司匹林。然而，事实似乎并不像流传的故事那么简单。2000年底，英国医学家、史学家瓦尔特·斯尼德（Walter Sneader）提出当时拜耳公司制药组负责人亚瑟·艾兴格林（Arthur Eichengrün）才是阿司匹林的主要发明人。

图 4 亚瑟·艾兴格林

瓦尔特·斯尼德几经周折获得拜耳公司的特许，查阅了实验室所有档案，最终确定霍夫曼合成阿司匹林是在犹太科学家亚瑟·艾兴格林的指导下完成的，更准确说是他完全采用了艾兴格林提出的路线才获得成功的。当霍夫曼为减轻父亲的痛苦发明阿司匹林的传说流行起来时，纳粹已经在德国掌权，极端的纳粹党根本不愿承认阿司匹林是由犹太人发明的这一事实，于是将错就错把桂冠戴到了霍夫曼头上。1949年前后，写完关于阿司匹林的回忆后不就艾兴格林就去世了，阿司匹林的归属权之争也或多或少被打上了纳粹和种族歧视的烙印。但事实是否真就如此呢，恐怕我们还不能给出肯定的结论。

四、阿司匹林的合成

阿司匹林的合成路线并不复杂，可归类为酯化反应，即水杨酸的酚羟基和乙酸酐作用失去一分子乙酸后形成产物酯，反应通常需要少量酸作为催化剂，例如硫酸和磷酸。反应机理大致可描述为：首先水杨酸的酚羟基进攻被酸活化后的乙酸酐，随后在酸根离子作用下脱掉质子形成半缩酮结构，最后在酸催化剂的帮助下脱去一分子副产物乙酸并完成质子转移过程得到乙酰化的水杨酸。值得一提的是，含高浓度阿司匹林的制剂常常剧有醋味，这是因为阿司匹林会在潮湿的环境下发生水解，分解生成水杨酸和乙酸。

图 5 阿司匹林的合成及反应机理

五、“老树生新枝”

阿司匹林诞生后很快风靡全球，然而到了1971年，在解热镇痛类新药层出不穷之时，阿司匹林已经很难一家独大，这时人们却发现了它的新作用，阿司匹林迎来了新的“春天”。随着对阿司匹林研究的深入，近年来人们发现了它的一些新应用，例如癌症预防、糖尿病防治、抑制血小板聚集、缓解白内障等，但这些新应用尚需临床进一步研究才能真正得以推广。

据统计，世界上几乎70%以上的人都服用过阿司匹林，然而“是药三分毒”，阿司匹林在实际使用过程中仍有许多需要注意的事项。对于过敏体质的人群，服用阿司匹林后可能会出现皮疹、血管神经性水肿、哮喘或其他过敏性反应；尽管阿司匹林较水杨酸对胃肠道的刺激性小很多，但是长期服用仍然可能导致胃粘膜糜烂、出血和溃疡，因此阿司匹林的服用时间最好在饭后或与抗酸剂同时服用，本身就有溃疡的患者更应该慎用或者不用。

六、结束语

诚如上海有机所丁奎岭院士所说，合成化学是新药发现的主要动力和药物制造工业技术进步的源头，在未来很长一段时间内，化学合成药物仍然会是当今世界各大制药公司新药研究的主题。从最初治疗头疼脑热逐渐发展成如今具有多种吸引人的潜在医用价值，阿司匹林的研究还将继续，似乎这个小小的“传奇”分子仍然没有“吐露”全部秘密，未来还会不会给我们带来新的惊喜呢？相信大家和我一样满心期待。

参考资料

[1] 郭宗儒. 经久不衰的阿司匹林. 药学学报, 2015, 50(4): 506-508.

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[3] Desborough, Michael JR, and David M. Keeling. "The aspirin story–from willow to wonder drug." British Journal of Haematology, 2017, 177(5): 674-683.

[4] 宋祖益. 近年来阿司匹林被发现的新作用及副作用. 中国实用医药, 2013, 30: 161-162.

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