新冠后遗症与心血管疾病之谜

COVID-19如何在短期内影响心血管健康，专家们已经了然于胸；但新冠感染急性期后遗症却仍然是个谜。

撰文 | Dan Robitzski

编译 | Kestrel

早在疫情之初，就有报告警示，新冠病毒病COVID-19并非单纯是一种严重的呼吸系统疾病。医生很快就看到，COVID-19对病人的心血管健康有可怕的危害，甚至有时候似乎会直接攻击心脏。

疫情最初几个月，关于新冠危害心血管的假设和猜想一个个地转变成坚实的科学解释。病毒感染最糟糕的特点就在于，它通过引发炎症的方式来对机体施加压力，从而引起心血管损伤和中风，但早期研究数据似乎显示，新冠病毒在这点上不同寻常。

实际上，COVID-19可能造成一系列心血管问题。美国疾控中心（CDC）的新冠应对团队发现，新冠病人在患病期间得心肌炎或心包炎的风险增加了16倍。2020年6月发表在JAMA Neurology（《JAMA神经内科》）上的研究显示，在纽约市两所医院急诊病房收治的1683例新冠患者中，有31例发生中风，中风风险比收治的流感病人高出7.6倍。随着数据的累积，这个数字有一些下降，但总体上的趋势仍然是，新冠病毒比起其它病毒引起中风的风险更高，特别是对有并发症的老年患者。类似地，2021年7月发表在The Lancet（《柳叶刀》）上的研究发现，新冠病人确诊首周心脏病发作的风险是健康控制组的3倍。一份发表在Circulation Research（《循环系统研究》）的综述上提到，此类心血管问题有许多可能发展成慢性病，特别是在老年人群或者患有糖尿病或高血压的人群中。

纽约Lenox Hill医院心内科助理教授医师Aeshita Dwivedi在接受采访时称，在本就有心脏病的新冠病人中和重症新冠病人中，出现上述心血管系统症状的情况并不鲜见。

整个疫情期间，为了理解新冠病毒对心血管系统的影响，科学家们不断地翻看病人病历、检验组织样本、分析病毒基因组。西北大学心内科教授、JAMA Cardiology（《JAMA心内科》）主编Robert Bonow提到，COVID-19除了带来严重的炎症反应之外，还会引发心脏代偿性增大，进而导致心力衰竭。在另外几项心肌尸检、活检以及干细胞模型研究中，科学家找到了被新冠病毒感染的心脏细胞，这代表病毒既会间接、也会直接对心脏造成损伤。

与此同时，科学家还在努力应对新冠病毒感染急性期后遗症（long COVID，以下简称“后遗症”）——这方面还是谜团，因为可靠的数据才刚刚开始出现。与之前的毒株相比，当前流行的Omicron突变株对心脏的影响有何不同，我们都还不清楚。因此，以现在的数据情况，要下一个结论为时尚早。

印度Medanta医院的心内科医生Manish Bansal指出，新冠相关的心血管病变整体上比率还比较低，所以不必因此恐惧，但是在整个人群的水平，因为新冠感染基数大，心血管病变对医疗系统的绝对负担的确会很大。

什么是“长期COVID”(long COVID)？

“长期COVID”也称为急性期后COVID-19、慢性COVID-19、COVID后综合征或者SARS-CoV-2感染急性期后遗症(post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection, PASC)，一般是指发生在急性COVID-19疾病期间或之后、持续≥12周且不能由其他诊断解释的症状。尚不清楚“长期COVID”是COVID-19特有的新综合征，还是与类似疾病的恢复有重叠。

在急性COVID-19后常常持续存在躯体症状，一般包括疲劳、呼吸困难、胸痛和咳嗽。另外也报道过头痛、关节疼痛、失眠、焦虑、认知功能障碍、肌痛和腹泻。症状缓解的时间主要取决于发病前危险因素、急性疾病严重程度以及初始症状表现。但即使在从未住院的不太严重疾病患者中，也常见迁延性症状。

资料来源：https://www.uptodate.cn/

炎症扩散

新冠病毒对心脏造成风险的能力可能与其他病毒不同，但COVID-19相关的心血管问题是间接通过严重的炎症反应引起的，这与其他病毒是类似的。美国UVA Health心内科急诊医生William Brady认为，医生们报告心血管病例增加，可能是因为，比起其它病毒，新冠病毒引发的炎症尤为严重。即使病毒没有直接攻击心脏，严重的炎症反应对心血管系统来说也是很大的负担。

确实，像新冠病毒引起的那种炎症会加速衰老进程，进而增加全因死亡率（all-cause mortality），美国布莱根妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）的感染科专家John Ross称。他援引了2015年发表在PLOS ONE上的一篇文章，这项研究搜罗了160481位病人的病历，试图将炎症反应的标记物（biomarker）——包括C反应蛋白、白蛋白、中性粒细胞——的数据与全因死亡率升高关联起来。流感病毒所引起的炎症只累及呼吸系统，但新冠病毒不一样。Dwivedi说，新冠引起的炎症哪哪都不放过。

除了直接对机体造成损伤，炎症反应还会触发细胞程序性死亡：根据2021年10月份发表的一项尸检样本分析结果，感染会激活执行细胞凋亡的胱天蛋白酶-8（caspase-8）基因。

早在疫情初期，新冠病毒就因为会引起“细胞因子风暴（cytokine storms）”而臭名昭著。所谓细胞因子风暴，是指攻击病原体的免疫反应过于凶狠，导致自身器官也受损的现象。2021年3月发表在Frontiers in Immunology（《免疫学前沿》）上的一篇综述文章认为，比起流感和其它冠状病毒，新冠病毒引起的细胞因子风暴不一样，且更加危险。加拿大Robarts研究所的神经内科医生与中风预防专家J. David Spence在接受采访时说，新冠病毒引起的炎症风暴异常严重。一篇发表在Science上的文章报道，与其它病原体感染相比，新冠病毒感染会引起I型干扰素（type-I interferons）的分泌失调，进而导致机体释放更大量、更多种类的细胞因子，造成更加严重的免疫系统紊乱。

直接感染心脏？

但是，炎症尚不足以解释COVID-19对心血管系统的全部影响。它造成的症状与其它呼吸系统疾病不同，而且更加多样，“这就是新冠比普通肺炎和流感要复杂得多的原因，” Bonow评论道。他说，新冠引起的细胞因子风暴导致机体处于“高凝集状态（hyper-coagulable state）”，会增加血栓、中风以及心脏病发作的风险。Spence提到，在这种高凝集状态下，血小板聚集在一起，有可能在心脏或循环系统内的其他地方造成栓塞，限制或完全堵住血流，但是血栓形成的机制尚不明确。Bonow还提到，细胞因子风暴是这种“高凝集状态”或者其所谓“强凝血”现象的部分原因。

越来越多的证据都暗示新冠病毒可以感染人类的心肌细胞。但是，检测这种直接感染的几项研究都尚无定论。要从干细胞模型上得到明确结论很难，因为细胞在体内和在培养皿上的表现很不相同。美国辛辛那提儿科医院的分子心血管生物学家Kelly Grimes说，“往一些心肌细胞上面洒上成吨的病毒”可不算是好的模型，不能拿来模拟真实细胞在体内遭遇病毒的表现。

Grimes还说，迄今为止，是不是有任何一种COVID-19症状是由心脏细胞感染病毒而导致的，后者又在多大程度上影响了疾病的严重程度，都还没搞清楚。确定心肌细胞是否会直接感染病毒，将帮助我们理解这些心血管系统症状到底是病毒感染的原发症状还是继发症状。

“所以，病毒对心肌是否有直接的作用呢？” Brady说，“我觉得是有的，但是我们对此的理解还不够。这一切还没有定论。”

长期影响

Bonow认为，不管新冠病毒对心脏的伤害是直接的还是间接的，心肌就是受到了损伤，那么长远来说就是会有一大批康复者的心脏功能衰退，未来有可能患上慢性疾病，或者心脏病发作的概率会小幅增加。

在采访中，多位研究者预期，会有一大批感染新冠之前就有健康风险的人出现这类问题。不过Brady指出，新冠病毒是会导致新的心血管问题，还是只是让原先就有健康风险的人更容易出现问题，科学上还未有定论。

当研究者往前看新冠疫情未来会怎么发展的时候，自然越来越关注COVID-19的长期后果。Bonow说，现在还没有人知道COVID-19的后遗症意味着什么，大家现在还处在收集线索的阶段。

尽管如此，科学文献里大家的共识是，长期看来，新冠病例的心血管问题会有小幅上升。2021年4月份发表的一篇来自美国心脏病学会（American College of Cardiology）的文章关注到，一些新冠病人在感染减轻很久之后报告说自己出现心肺方面的症状，例如疲劳。另外，去年10月一篇发表在Nature Reviews Cardiology（《自然综述·心内科》）的文章提到，新冠后遗症会增加心悸以及心率不齐的风险。

“新冠病毒既然能导致十分严重且十分持久的炎症，那长远来看它会增加心脏出问题的风险，也就不足为奇了。” Ross评论道。然而，Bonow指出，其实我们很难确定一个心血管并发症到底是后来恰巧出现的急性损伤所导致的，还是的确与新冠后遗症有关。Dwivedi解释得更清楚：困难的一部分在于，“后遗症实际上是一种排除性诊断（diagnosis of exclusion）”。也就是说，医生得把病人症状的所有其它可能的解释都排除掉，才能够下诊断是后遗症。

好几位临床医生提到，他们在新冠疫情期间观察到，一般人群中的心血管健康问题有所增加。确实，2021年5月发表在美国心脏协会（American Heart Association）的刊物Circulation（《循环》）上的一个研究发现，2020年因心脑血管疾病造成的死亡人数反常增加。专家称，这可能是因为一些病人害怕感染病毒而不照常按时去医院复查了。

围绕着新馆后遗症的种种困惑说明，我们对COVID-19的方方面面还了解得远远不够。人类首例新冠病毒感染出现在2019年，虽然在疫情中幸存下来的人们会觉得这件事已经过去太久，但要确定一种新疾病的长期影响，两年的时间还太短太短。

“对大部分其它疾病我们都有很多年的数据积累——但对新冠，它才出现了这么一点时间。”Dwivedi如是说。

那疫苗呢

说到预防和减轻COVID-19对心血管的影响，所有的眼睛都在注视着各种获批疫苗的长期效果。

对突破感染的病人，疫苗能否帮助他们挡住心血管并发症之类的继发健康问题？要回答这个问题还为时尚早。专家称，弄清这件事是研究者和临床医生的首要任务，但新冠疫苗出现的时间还不够长。不过，仍有一些人虔诚地希望疫苗能有助于预防中风、心脏病等问题——既然它能够降低感染的严重程度。Dwivedi就说：“如果让我来打这个赌，我会说，打疫苗后心血管并发症的几率会降低……既然疫苗能降低严重程度，那当也能降低对心血管的负担。但现在这么说还有点太早。”

哥伦比亚大学神经内科医生、美国心脏协会的前任主席Mitchell Elkind同意Dwivedi的观点。他说，“大多数并发症是和疾病的病程相关的。那么，说疫苗能够降低任何继发性心血管并发症的概率应该是不无道理的。”

本文经授权编译自TheScientist电子杂志（www.the-scientist.com），原标题为“Doctors and Researchers Probe How COVID-19 Attacks the Heart”。点击文末“阅读原文”可查阅。文章图片及拓展内容为译者所增添。

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