新药研发有可能跑赢疫情吗？

撰文/记者 李荔 刘大珩

在研抗病毒药物瑞德西韦（Remdesivir）由于有一个对新冠肺炎效果良好的病例而意外走红。目前该药的临床试验正在中国紧锣密鼓地进行中。想要和疫情“赛跑”，在研药物要如何快速投入临床？我们对“特效药”应该抱有怎样的合理期待？

新型冠状病毒感染的确诊病例每日增长，令人触目惊心，公众对抗病毒药物翘首以盼。目前，全球有多支科研团队紧急加入到了研制有效药的行列中。在众多备选药品中，跨国药企吉利德科学（Gilead）的在研药物瑞德西韦被寄予厚望。

▲春节期间，一名武汉市民在药店购买药物。针对新冠肺炎的“特效药”短时间内还不会进入市场。（图片来源 /新华社）

一个激动人心的临床数据

今年2月1日，权威医学期刊《新英格兰医学杂志》在线发表多篇关于感染新型冠状病毒病例的论文，其中一篇介绍了美国首例确诊病例的诊疗过程。这位患者接受跨国药企吉利德科学在研药物瑞德西韦进行试验性治疗时，临床上收到了较好的疗效。

论文介绍，患者为35岁男子，今年1月15日从武汉探亲回到美国后出现咳嗽、发热，症状持续不见好转。1月19日，患者入院进行治疗，1月20日确诊新型肺炎。住院的第2天至第5天，男子生命体征平稳，然而第5天夜间，患者病情突然恶化，血氧饱和度下降至90%，出现左肺下叶肺炎。第6天，医生给予患者吸氧，使用抗生素，但治疗效果不好，患者仍持续高热，血氧饱和度低，多部位新型冠状病毒检测持续阳性，与当时已有的重症肺炎发展报告病情相符。

在第7日夜里，在“同情用药”原则下，医生给他使用了瑞德西韦。这种药物目前还没有获批，处于Ⅱ期临床阶段。第8天，这名患者临床症状有明显改善，不需要吸氧，血氧饱和度恢复到94%-96%，除干咳流鼻涕外，已无其他症状。患者在患病11~12天时，鼻咽拭子样本里的新冠病毒RNA水平有所下降。患病第12天时，口咽拭子样本里新冠病毒RNA水平呈阴性。

270名患者将参与中日医院临床试验

这个激动人心的临床效果无疑为抗击新冠病毒的阴霾天空带来了一线光亮。中国国家卫生健康委马上着手申请美国特效药绿色通道，在国内由中日友好医院联合吉利德公司开展临床试验。

2月2日，中国国家药监局药品审评中心正式受理瑞德西韦的临床试验申请。2月3日，瑞德西韦治疗2019-nCov的临床试验就在中日友好医院正式启动，由首都医科大学作为申办方，计划入组270名轻度至中度新型冠状病毒肺炎感染患者，开展Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床研究。该试验预计于4月27日结束。

可强力抗病毒，曾应对埃博拉

瑞德西韦是一种核苷酸类似物前药，能够抑制依赖RNA的RNA合成酶（RdRp）的活性。原先，这种在研药物被计划用于埃博拉病毒治疗。但冠状病毒里同样有RdRp，因此，这种疗法也有望对冠状病毒进行抑制。

根据目前的研究，瑞德西韦在体外具有很强的抗丝状病毒效果，目前已经完成I期和II期临床试验。2016年，《柳叶刀》杂志报告了一个埃博拉患者病例，有名来自苏格兰的39岁护士在工作时不幸被感染，因脑膜炎接受住院治疗，其脑脊液中发现了埃博拉病毒，她在接受瑞德西韦的试验性治疗14天后，脑脊液中的病毒水平缓慢下降直到无法检测，并最终康复。

随后开展的研究发现，瑞德西韦不仅对埃博拉病毒等丝状病毒有效，对于呼吸道合胞病毒、冠状病毒、尼帕病毒、亨德拉病毒也有抑制效果。今年1月27日，《科学》杂志发表了一篇报道，就已经提出了瑞德西韦与单克隆抗体的组合，很可能是新型冠状病毒的理想疗法。

同时，中国科学院上海药物研究所和上海科技大学免疫化学研究所团队通过筛选，发现了30种可能对新型冠状病毒有治疗作用的药物，其中也包括了瑞德西韦。

瑞德西韦的制造商，美国制药巨头吉利德表示，“尽管目前没有抗病毒数据显示瑞德西韦对于新型冠状病毒的活性，但其针对其它冠状病毒的有效数据给了我们希望。”

研究者通过对人肺上皮细胞进行冠状病毒培养，发现瑞德西韦具有很强的抗病毒疗效。作为一款研发中的药物，瑞德西韦已经在体外实验和动物模型中，被证明对SARS和MERS冠状病毒有活性。这些研究也是瑞德西韦被进一步寄予厚望的原因。

▲若干有潜力的新药，都指向RdRp 酶上的一个靶点。（图片来源/ nature.com）

患者因“同情用药原则”使用瑞德西韦

目前，瑞德西韦仍是一款在研药物，尚未在任何国家获得上市许可。前述《新英格兰医学杂志》论文的作者，主治医生George Diaz虽然对疗法的成功表达了乐观，但仍然谨慎地表示：“尽管在治疗之后，这名患者的病情出现了迅速缓解，但我们依然需要进行随机、有对照的临床试验，来确定瑞德西韦和其他在研药物在治疗新型冠状病毒感染上的安全性和有效性。”

吉利德公司亦发出了谨慎声明，“瑞德西韦是在研药物，尚未在任何国家获得批准上市，其安全性和有效性也未被证实，目前也没有针对新型冠状病毒的数据。”

在并未上市的情况下，美国患者之所以能用这个药，得益于美国的“同情用药”制度。按照美国食品药品监督管理局的规定，“同情用药”指对于患有严重或危及生命疾病的患者，在不能通过现有药品或入选临床试验来得到有效治疗时，可以申请在临床试验之外使用未经上市许可的试验用药物。近年来，同情用药制度在国际范围内被逐渐接受，目前欧盟、日本等已经建立了该制度。

我国新《药品管理法》刚刚纳入“同情用药制度”，第二十三条规定“对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物，经医学观察可能获益，并且符合伦理原则的，经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者”。而适用的前提是，未上市药物治疗须“经医学观察可能获益”且“符合伦理原则”。

新药研发是非常漫长的过程

实际上，新药研发是一个非常漫长的过程，也是一项非常严谨的科学工作。药物研发整个生命周期涵盖了从发现，临床前试验，临床试验，上市申请审批，直至药物上市后的全生命周期管理。一个新药从发现到成功上市通常要花费10-15年。其中，药物临床试验是新药研发过程中耗时最长（平均6-7年）、成本最高（约占总费用67%）的阶段。由于临床试验面临诸多不确定性，数据显示临床试验阶段的药物只有不到12%最终被批准上市。

一旦候选药物通过初步测试后，它们真正的挑战就开始了。它们必须在三期临床试验中证明有效且安全。

临床I期试验的主要目的是提供该药物的安全性资料，包括该药物的安全剂量范围。同时也要通过这一阶段的临床试验获得其吸收、分布、代谢和排泄以及药效持续时间的数据和资料。在新药开发过程中,将新药第一次用于人体以研究新药的性质的试验,称之为Ⅰ期临床试验。

临床II期主要目的是获得药物治疗有效性资料，是对治疗作用的初步评价阶段，来确定理想的剂量。

临床III期试验一般采取多中心，安慰剂（或/和有效对照剂）对照和双盲法试验。试验将大规模招募合适的受试者，随机分成两组，一组服药，另一组使用安慰剂或标准治疗。在进行一段时间后，使用安慰剂或标准治疗组人群和服药组人群针对疾病情况进行对比，如果服药组的效果显著好于安慰剂组，并且副作用可以接受，那么就可以说这种药物有效。

双盲实验是科研人员在对研制的新药进行测试时常用的一种方法。在这种双盲实验中,作为实验对象的病人和作为实验参与者(或观察者)的医务人员都不知道(双盲)谁被给予了新药,谁被给予了安慰剂。这样，医务人员对病人服药以及服安慰剂这两种结果的观察更加客观，因而对新药实际效果的解释也就会更准确、更科学。

第三期临床试验是整个临床试验中最主要的一步，可以说是治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段。

▲2月5日，瑞德西韦临床试验在武汉启动。中国工程院副院长、中国医学科学院院长王辰院士（右一）介绍项目情况。（图片来源/新华社）

跳过前两期，紧急进入临床III期试验

北京协和医院感染内科主任李太生在接受媒体采访时表示，目前来看，瑞德西韦这个药针对埃博拉病毒的细胞实验是有效的，临床安全性是可以的，但是临床效果数据现在还没有。一般来说，换一种不同病毒，就要重新做临床实验，但这次我国跳过针对新型冠状病毒的I期、II期试验，紧急启动了III期临床试验。

在研药物瑞德西韦虽然身负希望，但临床试验有效还要2个多月的时间，即使试验证明有效且安全，从试验完成到批复、生产和上市，也还需要不短的时间。

其他药物也在加紧研制中

除瑞德西韦外，其他药品也在加紧研制中。2月2日晚，湖北省科技厅厅长王炜晚在该省新型冠状病毒感染的肺炎疫情防控工作新闻发布会上透露，目前已初步筛选出三种治疗药物，在细胞层面能有效抑制新型冠状病毒的复制，其在人体上的作用有待临床试验。

根据医药魔方NextPharma收录的信息，当前在研的抗新冠病毒感染项目已经有7个，除了最近为众人所知的阿比多尔、瑞德西韦（美国吉利德，RNA聚合酶抑制剂）、法匹拉韦（浙江海正药业，RNA聚合酶抑制剂）、洛匹那韦/利托那韦（中国商品名为“克力芝”，美国生物制药企业艾伯维生产，蛋白酶抑制剂）等小分子抗病毒药物外，还有诸如CR3022等针对S蛋白的大分子单抗药物，不过这些药物还处于临床前研究阶段。

2月4日下午，中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组成员李兰娟团队公布了治疗新型冠状病毒感染的肺炎的最新研究成果。李兰娟院士指出，抗艾滋病药物克力芝对治疗新型冠状病毒感染的肺炎效果不佳，且有毒副作用。她建议将阿比多尔、达芦那韦两种药物列入国家卫健委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》。其中，阿比多尔2019年已被纳入国家医保目录和国家卫健委发布的抗病毒流感临床推荐使用药物名单。■

来源：2020年2月17日北京科技报《战“疫”》应急科普特刊

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