临床级间充质干细胞的技术壁垒：国际纵览-

时间回到1995年，彼时的美国生物学家Arnold Caplan教授开启了世界上第一例间充质干细胞的临床探索。迄今为止，人类探索间充质干细胞临床应用的历史马上三十年。根据美国临床试验数据库（Clinicaltrials.gov）注册登记，间充质干细胞的临床试验几乎涵盖其可能应用的所有适应症。
干细胞演绎神话固然很是欣喜，然而神话通常是以个案形式出现，却赢得了行业和很多媒体（尤其是自媒体）的热力追捧。其实，大部分临床结果并没有当初预期的那么好。很多临床试验背后的科学依据并不清楚，我们需要更加谨慎的审视。本文将从国际上间充质干细胞药物上市情况及中国临床研究现状分析加以总结，不吹不黑，科学客观介绍一下间充质干细胞临床研究现状，以飨读者。-01-

间充质干细胞研究历程

间充质干细胞（即间充质基质细胞，Mesenchymal Stem/Stromal cell，MSCs，本文一律统称间充质干细胞）被广泛用于命名各种组织来源的贴壁生长的成纤维细胞群，具有多向分化潜能、免疫调控及促进组织再生功能。目前来看，间充质干细胞已成为全球开展临床研究项目数最多的一种细胞。

最初，间充质干细胞的治疗潜力被认为是可以迁移到受损组织，进行体内分化替换受损或死亡细胞。令人遗憾的是，间充质干细胞在体内分化尚未得到证实，科学家发现其仅仅可以在体外分化。通常，间充质干细胞移植后会在一周内消失，可能是通过旁分泌发挥功能。

与其他细胞治疗不同，间充质干细胞的治疗效果不仅取决于细胞与细胞的接触，还可能包括“一触即走”的运行机制。目前认为观点是，间充质干细胞可移到损伤部位并分泌化学引诱剂，通过招募内源性组织特异性干细胞进而产生新的组织，或发挥积极的免疫调节作用（如图1）。

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全球间充质干细胞上市药物简析
大家都知道，间充质干细胞具有免疫调控和促进血管新生的特性。在间充质干细胞降低炎症和促进组织修复方面，科学家寄予了大期待。目前，诸多间充质干细胞药物进入Phase III 阶段临床试验，用于治疗各种难治性疾病。因此，我们有足够多的临床研究数据来分析间充质干细胞疗法在人体试验中成功或失败的关键因素。
随着欧洲、日本和印度相继批准了间充质干细胞药物上市，各大干细胞研发企业恢复了一定的信心。
▉ 欧盟间充质干细胞药物：Alofisel

2018年3月，Alofisel®在欧盟批准上市，用于治疗对至少一种常规或生物疗法无效的非活动性/轻度活动性管腔克罗恩病的成人患者的复杂肛周瘘。输注方式是局部瘘管内注射。2021年9月，Alofisel®在日本批准上市。

获批主要基于临床试验数据的支持，分别是在欧洲和以色列进行ADMIRE-CD试验和在日本进行的Darvadstrocel-3002 试验。研究结果显示，在24周的随访中，Alofisel®治疗组有更多患者达到了合并缓解的主要终点，比例显著增加（51.5% vs 35.6%）。在52周的随访中，Alofisel®治疗组保持不变，耐受性良好，安全性与对照组相似。

武田制药（Takeda）公布了真实世界数据分析结果，证实了Alofisel®治疗的长期效果以及安全性：大部分受试者外部开口均可闭合，不会出现闭口裂开的情况；受试者在治疗期间没有异位组织形成，也没有死亡的报告。

▉ 日本间充质干细胞药物：Temcell2016年2月，Temcell®在日本获批上市，用于治疗儿童和成人的急性移植物抗宿主反应（aGVHD）。给药方式是静脉滴注。

Temcell®是世界上第一个治疗急性移植物抗宿主病（aGVHD）的间充质干细胞产品。Temcell®以前被称作Prochymal，已在加拿大和新西兰获得批准，尽管Prochymal在III期临床中的研究数据不是很积极的，但是考虑到部分患者中的有效数据，加拿大还是批准了Prochymal产品的上市。或许是同样的理由，2016年Temcell®在日本获得完全批准，由JCR制药公司在日本销售，用于治疗儿童和成人的aGVHD。

▉ 印度间充质干细胞药物：Stempeucel2020年8月，Stempeucel®在印度获批上市，用于治疗因Buerger病和动脉粥样硬化周围动脉疾病导致的严重肢体缺血。

2021年9月，Stempeutics公司公布了用于治疗严重肢体缺血的Stempeucel®间充质干细胞产品的 IV期临床试验结果。结果表明：Stempeucel®干细胞产品治疗Buerger病引起的严重肢体缺血，有一定的安全性，有效性显著，且持续效果也是积极的，不仅可减轻患者疼痛，还可促进溃疡愈合。

▉ 全球间充质干细胞上市产品一览

目前，全球批准的间充质干细胞产品共有10 种，但迄今为止美国FDA没有批准任何一款间充质干细胞产品上市。大部分已获批上市的间充质干细胞产品，主要是根据其免疫调控和组织修复两个生物学特性来选择适应症，如移植物抗宿主病、膝骨关节炎、克罗恩病，严重肢体缺血等。

除上述获批上市销售产品，目前仍有众多处于临床中后期的间充质干细胞在研药物。Mesoblast公司的 Ryoncil产品也属于间充质干细胞在研药物，已经完成Phase III 阶段并申请NDA，原本有望成为美国第一款获得FDA批准上市的间充质干细胞产品。然而，FDA拒绝批准，给出的理由是试验数据来自单臂试验而不是随机试验，建议至少在成人和/或儿童中进行一项随机对照试验，用以提关于治疗机制和疗效的补充信息。

除了上述适应症，很多细胞企业（包括Mesoblast、Athersys、Pluristem、Stempeutics、Cynata等）都在在积极探索间充质干细胞疗法的新适应症，包括酒精肝硬化，和软骨损伤，以及COVID-19引起的ARDS。

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我国干细胞临床研究和转化现状

▉ 中国间充质干细胞临床研究情况

在我国，干细胞治疗产品目前处在“类双轨制”的监管阶段。按照药品监管的称为临床试验，由企业通过注册IND并完成三期临床试验，最后是作为药品上市销售；按照医疗技术监管的称为临床研究，根据卫健委和药监局出台的《干细胞临床研究管理办法》，通过两委局的备案以后在单个中心开展研究者发起的干细胞临床研究，目前缺少转化应用的路径。目前，干细胞临床研究和转化按药品管理为主的趋势逐渐明朗。

因此，谈及我国干细胞临床进展，可以从干细胞临床研究备案项目和干细胞药品临床试验两个角度出发。

（一）干细胞备案临床研究

截至2022年5月，全国已有136家研究机构（含军队医院22家）在两委局或军委后勤保障部卫生局通过了干细胞临床研究机构的审核备案，共有111个干细胞临床研究项目（含多中心联合开展项目）通过审核备案。其中明确使用间充质干细胞（脂肪、脐带、骨髓、胎盘、宫血、牙髓）占据了83项，项目占比达到了74.77%。

从地区分布上看，北京、广东、上海已通过备案研究机构的数量处于领先地位；浙江、云南、山东和湖北紧随其后。

从涉及的疾病治疗领域上看，神经系统疾病（占比 17%）和妇产科疾病（占比 13%）是目前最受关注的两个领域。

（二）干细胞药品注册临床试验

截止2021年5月，国家药品评审中心（CDE）相继受理42项干细胞药物IND注册，目前通过默示许可获准进入临床试验的为30项。其中进入临床试验阶段的间充质干细胞IND（包括骨髓、牙髓，宫血、胎盘、脐带和脂肪来源的间充质干细胞）占据24款，占比达到了80%。

适应证的选择是干细胞药物的开发成功的关键。间充质干细胞适应证主要根据免疫调节和组织修复两大生物学特性来作为其有效性的基础。免疫调节主要集中在各种炎性疾病和移植相关疾病的治疗（包括类风湿关节炎、银屑病、炎性疾病、慢性阻塞性肺病、移植物抗宿主病等）。组织修复主要集中在退行性疾病和创伤修复等（包括骨关节炎、卒中、阿尔茨海默病、帕金森病、严重肢体缺血、糖尿病足溃疡等）。

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小结与预告

在间充质干细胞产品的开发中，我们正处于一个令人兴奋的十字路口。在过去30年里，第一波临床前和临床研究的巨大浪潮，将间充质干细胞疗法（针对GVHD、克罗恩病和重度下肢缺血等三种适应症）的商业化推上了历史的舞台。干细胞开始显示出巨大的临床治疗应用前景，但是目前治疗效果并不稳定。尽管，间充质干细胞治疗在安全性方面是没有问题的。在合适的适应证里，间充质干细胞还是可以体现其临床价值的。
纵观先前的大量临床试验，临床结果不明确大多是如下原因造成的：间充质干细胞产品的异质性，不同给药途径（可变生物分布和药代动力学），宿主反应的影响（对给药后治疗效果）。我们总结了临床级间充质干细胞面临的技术壁垒，主要分三个部分：工艺制造、给药方式和适应症的选择。
下一期，我们将针对间充质干细胞的工艺制造展开论述，敬请期待！主要参考资料：

[1]Mesenchymal stromal cell therapy: progress in manufacturing and assessments of potency March 2019：289-306.

[2]Trends in mesenchymal stem cell clinical trials 2004‐2018: Is efficacy optimal in a narrow dose range? STEM CELLS Transl Med. 2019; 1– 11.

[3]Advances in stem cell research and therapeutic development[J]. Nature Cell Biology, 2019, 21(6).

[4]https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2021/takeda-receives-approval-to-manufacture-and-market-alofisel-darvadstrocel-in-japan-for-treatment-of-complex-perianal-fistulas-in-patients-with-non-active-or-mildly-active-luminal-crohns-disease/

[5] ADMIRE CD Study Group Collaborators. Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn's disease: a phase 3 randomised, double-blind controlled trial. Lancet. 2016 Sep 24;388(10051):1281-90.

[6]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28297569/

[7]https://academic.oup.com/stcltm/article/10/12/1602/6517750