器官短缺、排斥反应，靠器官移植“续命”有多难?

审核专家：王欣

吉林市人民医院心内科副主任医师

今年3月份，美国马里兰大学医学中心发布公告，世界上第一位接受基因编辑猪心脏移植的患者班内特于当地时间8日下午去世。

曾几何时，人们还在为手术的成功欢欣鼓舞，但死神没有就此罢休，最终还是无情地夺走了班内特的生命。

左侧为主刀医师，右侧为接受移植的患者

来源｜University of Maryland Medical Center

要么死，要么移植

2022年1月7日，美国57岁的男子班内特接受了一颗经基因编辑的来自猪的心脏。

在手术之前，班内特的心脏已经无法支撑ECMO（体外膜肺氧合）来泵出足够的血液以维持心肺功能。心力衰竭和心律失常的症状越来越严重，病情的急速变化使班内特不得不放弃人体器官移植的方案。于是，身临绝境的班内特铤而走险选择了不可预测的实验性疗法——接受一颗来自猪的心脏。照他的话来说：“要么死，要么移植。”

2022年元旦前，美国食品药品监督管理局批准了这项试验性手术的紧急授权。术后几周，基因编辑的猪心脏移植没有让人体立即产生排斥反应，班内特状况良好，他甚至还观看了美国收视率最高的超级碗比赛。

来源｜University of Maryland Medical Center

人体器官不足，动物器官来凑

以前，器官移植通常被称为同种异体移植：将器官从人类捐献者转移到需要的人身上。但是，这种移植面临着一个大问题：器官短缺。根据世界卫生组织（WHO）的统计数据，全世界每年有90%以上的器官移植手术患者因缺少器官而苦苦等待，在我国，仅有5%需要器官移植的患者能成功移植。

正是因为器官的大量缺额，让人们将目光转移到了动物身上：通过某种手段将动物的活细胞、组织或器官移植进入人体。这就是在班内特身上应用的异种移植（Xenotransplantation）。由于动物可以批量养殖，万一有一天异种移植的想法成为现实，这将会解决全球全球器官短缺的难题，也为苦苦等待器官移植的患者带去福音。

国际异种移植协会的LOGO

来源｜A brief history of cross-species organ transplantation

科学家早在上世纪60年代就开始使用这种方法来挽救器官衰竭的病人。起初人们将目光聚焦在与人类亲缘关系较近的灵长类动物身上，如猩猩、狒狒等。

狒狒

来源｜Wikipedia

1964年，James Hardy博士进行了世界上第一例人体心脏移植手术，心脏的供体来自一只黑猩猩，但是病人在移植后2小时去世了。Hardy将此次的失败归结于猩猩的心脏大小与人体不匹配，无法完美地适应人体。除此之外，灵长类动物繁殖、生长的周期长，饲养较困难，并且猩猩与人的亲缘关系近，还需考虑跨物种疾病传播风险，这些问题使动物器官移植更加困难。

于是从上世纪90年代起，科学家将眼光聚集到了与人心脏结构相似、物种关系相对较远的猪身上。这样一来，物种间传播疾病的可能性就降低了很多。但是跨物种移植手术不得不考虑两个物种之间的免疫和病理、生理学问题。克隆技术的出现让这一想法成为了现实。

2006年，科学家将基因改造的猪心脏移植到了5只狒狒的腹部，将心脏与狒狒腹部的血管缝合（这里并没有将猩猩的心脏进行置换，相当于将心脏“寄生”在狒狒上），同时给狒狒注射免疫抑制剂和血液稀释药。在这项案例中移植心脏的平均存活时间均达到298天。该项研究为今天基因编辑心脏应用到人身上奠定了意义非凡的基础。

免疫难关怎么破？

1984年，一名患有左心发育不全综合症的女婴接受了一颗来自狒狒的心脏，成为首例接受异种器官移植的婴儿。但是这颗心脏仅在她的身上跳动了21天，婴儿就因为免疫排斥而去世。由此可见，异种移植的最大问题就是解决免疫排斥问题。确切的说，是要克服异种器官移植引发的超急性排斥反应、急性体液性移植物排斥反应和细胞性移植物排斥反应。

为了抑制这些排斥反应，研究人员对猪的基因进行了改造，一共敲除了4个猪的基因，并引入了6个人源基因。其中3个敲除的猪源基因，降低了产生免疫排斥反应的风险，剩下一个基因则是负责控制猪心脏的生长，避免心脏长得太大。之前在猩猩上的实验表明，移植进入猩猩体内的猪心脏会不停生长，直至占满狒狒的整个胸腔。另外，引入的6个人源基因是为了避免猪心脏在人体内发生凝血反应，提高移植成功率。

用于器官移植的猪，专门饲养

来源｜Revivicor

基因敲除没有让人体立即产生排斥反应，也让班内特的生命延续了2月之久，但异种器官移植仍有许多问题仍未解决。不过，随着基因工程的发展，异种移植所面临的难题正在被科学家逐步突破，如敲除猪体内一些抗原表达的基因，或引入抑制抗原表达的人类基因。相信在不远的未来，猪作为器官供体挽救器官衰竭病人的生命这一美好的愿景会变成现实。

尽管班内特还是去世了，但这仍是医学界一次伟大的尝试。马里兰医生们的手术，让人们看到了异种移植的光明未来，同时给器官衰竭病人带去了一丝希望。正如班内特的小儿子说：“我们感谢每一个创新时刻、致敬每一个疯狂的梦想，为每一个不眠之夜，每一份努力欢欣鼓舞……我们希望这个故事可以成为希望的开始，而不是结束。”