胃肠道疾病早发现:可吞咽设备的未来可期

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　　中国是胃肠道疾病的高发国家，如何尽早的对胃肠道进行完备的检测，对胃肠道疾病特别是胃肠道癌症防控的十分重要。

　　胃肠道的生理和解剖特征（口到肛门的开放系统），为可吞咽装置的发展带来了机遇。通过结合电化学、电磁、光学和声学的最新进展，可吞咽装置能够进入胃肠道中，从而分析腔内或腔外分析物，为胃肠道治疗的新时代铺平道路，有望帮助患者接受远程电子辅助医疗。

　　胃肠道的结构

　　为了更好的理解可吞咽设备在胃肠道疾病中的应用，我们先来了解一下胃肠道的功能和结构。特别注意，这里的胃肠道指的是广义的消化系统，不仅仅指的是胃和肠道。

　　图 | 消化道结构

　　(Steiger, C.et al, 2018)

　　胃肠道的主要功能是消化、代谢和吸收营养物质。除此之外，胃肠道还与免疫系统、神经系统密切相关，同时定植着大量的微生物群落。

　　胃肠道是一个有内腔的管状器官，可以被划分为几个功能不同的区域，这些局部组织特性为可吞咽电子设备的目标检测和治疗提供了独特的机会。

　　根据它们的解剖位置，胃肠道分为：

　　食道

　　进食后，食物最先到达食道，并通过蠕动收缩输送到胃中。影响食管的重要病理包括癌症、运动障碍、感染、胃液回流引起的组织刺激和异常扩张的静脉血管等，这些情况可以使用一般的内窥镜检查程序来评估，因此也可以通过可吞咽的胶囊内窥镜检查评估。

　　胃

　　胃是机械、酶和酸介导的食物消化的重要器官。胃液含盐酸和相关的酶，如胃蛋白酶和胃脂肪酶。与此同时，胃壁分泌的粘蛋白和碳酸氢盐建立了一个精细调节的稳态区，这个区域保护上皮细胞不受降解胃液的影响。

　　幽门螺杆菌是一种革兰氏阴性细菌，可以在胃粘膜上定居，通过产生氨、蛋白酶、液泡细胞毒素A和磷脂酶，导致胃内环境的失衡。研究表明，幽门螺杆菌感染与胃炎、胃溃疡和胃癌等有关。这些疾病的诊断通常需要胃镜检查和活检共同进行，也为新型的可吞咽胃镜设备提供了方向。

　　胃轻瘫是一种与胃运动受损相关的医学病症，常发生在糖尿病患者中，需要用闪烁扫描测量胃排空时间，以便正式诊断。健康的胃通过肌肉收缩将固体和液体食物与胃液混合，以促进机械、酶和酸介导的消化。产生的食糜含有部分消化的食物颗粒，这些颗粒小到足以通过幽门括约肌进入小肠。

　　小肠

　　在小肠中，蛋白质、脂类和碳水化合物的进一步消化和吸收。粘蛋白和分泌碳酸氢盐的腺体保护肠壁免于自降解。这种环境的稳态失衡与多种病理生理状态有关，包括消化性溃疡和癌症。

　　小肠的两层指状突起大大增加了小肠的表面积，促进了养分吸收。第一层包含绒毛，覆盖最内层上皮组织层。绒毛上的手指状突起，称为微绒毛，形成第二层外翻。这些绒毛的病理生理学破坏，称为绒毛萎缩，通常与腹腔疾病有关。

　　除此之外，暴露、吸收、微生物群和免疫反应的稳态失衡也可能导致小肠疾病以及自身免疫疾病如克罗恩病等。运动障碍经常以术后肠梗阻的形式影响小肠。

　　可吞咽的胶囊内窥镜可用于诊断和监测影响小肠的疾病，因为胃镜检查等技术只能触及小肠的有限区域，双气囊小肠镜检查可用于评估小肠的更大部分，不过这需要特殊的专业知识和基础设施。

　　结肠

　　食糜到达结肠之前，绝大多数营养物质都已经被身体吸收。在结肠中，水被吸收。微生物群与中枢神经系统和肠神经系统(肠-脑轴)相互作用，从而调节外周免疫反应。研究发现肠道微生物群落的变化可能与全身炎症疾病有关。因此，已经有研究建议选择信号分子等分子进行检测，如微生物分布或钙保护素水平，作为全身和局部胃肠道病理的诊断标记物。

　　可吞咽设备的历史

　　20世纪50年代，科学家们开发了第一代可吞咽的电子产品，用于测量胃肠道的压力、温度和pH。1980年代末和1990年代初，第一批商用可吞咽的温度传感器进行了临床测试。

　　照相机技术的突破为可拍照的可吞咽设备的开发奠定了基础，2000年推出的PillCam，成为第一个广泛使用的可吞咽电子设备，PillCam为小肠的检查提供了便利。美国食品和药物管理局(FDA)仅用了一年时间就批准了这种胶囊内窥镜系统。

　　图 | 可吞咽设备的发展历史

　　(Steiger, C.et al, 2018)

　　材料科学、电气工程和数据科学的突破，以及移动计算和生物医疗的发展，加速了可吞咽外科和诊断设备的发展。可吞咽的传感器开始能够用来检测各种各样的化学信号以检测监测疾病，如与消化道炎症相关的局部生物标志物，以及相邻器官功能信号等。与此同时，医生和患者对这项技术的广泛接受（比传统的胃肠镜的痛苦低的多），激发了科学家开发更复杂的可吞咽电子产品的信心，越来越多的产品（包括2013年革命性的递送药物系统，2016年的微型Xray检测系统）被开发出来，提供了更丰富的人体健康数据。

　　可吞咽设备临床应用

　　通过检测胃肠道不同区域的信号，可吞咽的电子设备可用于系统监测胃肠道健康和疾病。 

　　胶囊内窥镜检查

　　胶囊内窥镜首次被批准用于评估隐匿性胃肠道出血，随后用于评估炎症性肠病。传统胶囊内窥镜包含高分辨率摄像机、氧化银电池、微控制器、天线和发光二极管。这些设备可以将胃肠道的视频传输至多12小时到可佩戴的接收器。然后，胃肠病学专家在40 - 120分钟的观看会话中对视频进行评估。

　　研究人员首先通过传统的上消化道内窥镜检查和结肠镜检查来评估。如果诊断程序显示小肠出血，胶囊内镜检查可用于收集更多信息。对于疑似克罗恩病患者，在回肠镜检查阴性后，也推荐使用小肠胶囊内窥镜检查。

　　市售胶囊内窥镜在很大程度上具有记录和传输高质量视频所需的特征，不过也有一些挑战会妨碍这些系统的广泛使用。如无法操纵设备或进行组织学检查，以及引发胃肠道阻塞的风险。常规内窥镜检查允许额外的环境和方向操作(例如冲洗、抽吸、注射和活检)，这是当前胶囊内窥镜无法完成的。

　　尽管在临床环境中已经开发和评估了几种自主移动的可吞咽装置，但是这些装置的应用在临床还需要一定的时间，特别需要注意由于移动或操纵可能造成的阻碍或穿孔的风险。

　　监测生物标志物

　　胃肠道中存在的许多生物标志物，包括小分子、电解质、生理气体蛋白质和DNA，可以潜在地用于实时评估健康和疾病状态。

　　已经有研究发现，一些生物标志物具有诊断潜力，有助于为可吞咽的电子设备的设计提供信息。例如，粪便中的血液可能检测到结肠直肠肿瘤筛查的粪便标记物；而乳铁蛋白和钙保护素，则与溃疡性结肠炎有关。可吞咽的电子设备的应用，有望在早期对这些疾病进行发现和诊断。

　　此外，具有特定敏感传感元件的可吞咽电子设备还可用于识别复杂生物流体中的化合物。例如，带有电化学传感器的可吞咽胶囊可以通过应用循环和微分脉冲等测量，以检测生物液体中的各种化合物，如活性药物成分等。 

　　而使用半导体和导热性传感元件，可以实现对氢、甲烷和二氧化碳的敏感性和特异性检测。目前肠道气体测量系统的试点试验已经证明了这些可吞咽胶囊检测胃内不同气体的潜力。例如，在人类的交叉研究中观察到个体间的交替食用低纤维和高纤维食物的发酵模式不同。新材料的应用，特别是纳米孔材料，如金属有机框架和碳纳米管，也可以用于监测胃肠道内的气体分布，包括源自挥发性有机化合物的气体。

　　最近，科学家们还开发了一种细菌-电子可吞咽装置，它将生物标记感应细菌和光谱测定方法结合起来，用于监测胃肠道健康。在这个装置中，通过将发光杆菌luxCDABE操纵子整合到大肠杆菌基因组中来作为传感器。LuxCDABE操纵子是一种发光生物反应器，可用作基因回路的生物发光报告器。在该装置中，血液检测电路用于检测胃肠道出血，其他不同的回路可用于检测生物标志物，如硫代硫酸盐和酰基高丝氨酸内酯等。

　　组织评价

　　基于X射线的可吞咽电子设备可用于胃肠道牵引的评估。例如，胶囊可用于通过发射和检测2D X射线束来绘制胃肠道图。为了实现以壁为中心的波束散射，患者必须在施用胶囊之前首先摄取造影剂。这种设备还包含一个集成的电磁跟踪系统来测量胶囊的位置和方位，基于2D数据集可以生成胃肠道的3D图像。目前，该装置的临床安全性和概念验证研究已经完成，更大的临床评估实验正在进行中。 

　　此外，目前的临床数据表明共焦激光显微内镜可以支持胃癌诊断、结肠息肉特征和巴雷特食管诊断，其准确性水平与当前护理标准相当，不过还需要进一步的临床验证性研究。

　　可吞入的超声波探头还可用于分析胃肠道组织学并表征结构变化，例如癌前组织。多光谱光声断层摄影可用于评估疾病活动，例如克罗恩病患者症状的严重程度。该方法还可用于区分健康状态和疾病状态，例如炎症和胃肠道疾病的缓解过程。

　　来自其他器官的信号

　　此外，可吞咽的电子设备还可以用来评估胃肠道相邻器官的健康和患病状态。例如，在前列腺检查中，医生通过直肠壁可能触摸到增大的前列腺。在心脏病检查中，由于食道与心脏非常接近，经食道超声探头在临床上用于确定血液动力学参数。

　　靶向药物输送

　　除了用于检测，可吞咽设备还可以用于给药系统。电子设备的小型化和成本降低为电子系统口服给药开辟了道路。例如，科学家们目前正在探索改进超声介导药物渗透和活性药物成分的电子控制递送的临床概念。这种具有无线遥测功能的装置可将药物沿胃肠道运送到优选的吸收部位。它们还为个性化和集成的交付概念提供了工具。例如，驻留在体内的药物输送系统可以基于个性化治疗计划自动释放药物。

　　此外，该系统还可以用于调节系统药物水平，其可由集成传感器监控并由自主反馈回路调节。除了递送化学药物成分之外，电子药物领域还探索了电刺激可用于刺激体内神经网络，为神经疾病或运动相关胃肠道紊乱等适应症提供治疗益处。由于胃肠道的复杂神经线路，可吞咽的电子设备最终可能在输送治疗电脉冲和药物方面发挥作用。 

　　2013年，第一个电子控制的胃肠道药物输送系统——IntelliCap 完成了临床概念验证。该装置与胶囊内窥镜的尺寸相似，包含药物室、微处理器、pH和温度传感器、电池、释放药物的马达、收发器和天线。IntelliCap系统通过精确调节药物室内的螺杆驱动柱塞来控制药物输送。在人体研究首次证实了该装置可以安全通过胃肠道，同时使用闪烁照相成像验证了释放机制。

　　后续研究证明IntelliCap系统可用于定制模型化合物的释放模式，如美托洛尔和地尔硫卓。另外，采用基于气体的、基于弹簧的或基于腐蚀的衰减的技术的设备也可以用于控制药物释放。此外，3D打印还可用于设计定制的药物输送系统，实现个性化治疗模式。

　　展望

　　可吞咽的电子设备目前主要应用于常规筛查过程中观察和感知胃肠道的异常，未来有望作为诊断传感器或药物输送工具的可吞咽电子设备，有助于最大限度地提高医生自主收集数据的能力来扩大他们的医疗服务。同时，可吞咽电子设备正从以医院为中心的专业应用转向病人分散使用。

　　为了可吞咽电子设备能在多个领域进行更广泛的应用，科学家和工程师们还需要从传感器设计、安全性、通信、电池的续航能力、尺寸、转向能力、成本等多个方面进行进一步的优化，同时开发出柔软的生物可降解的材料以降低对可能带来的胃肠道阻塞风险。

　　参考文献：

　　Steiger, C., Abramson, A., Nadeau, P., Chandrakasan, A. P., Langer, R., & Traverso, G. (2018). Ingestible electronics for diagnostics and therapy. Nature Reviews Materials, 1.