猪脑子“有救”了 “复活”人脑还会远吗？

　　出品：科普中国

　　制作：夏至 （关西科健产业研究院）

　　监制：中国科学院计算机网络信息中心

　　世界上已经有许多承认脑死亡作为死亡标准的国家，日本就是其中的一个。在日本最常见的国民健康保险证的背面就有器官捐献登记，可以让被保险人选择是否在脑死亡或者心脏死亡后捐献出自己的器官。

　　日本国民健康保险证背面的器官捐献意向登记（来源：作者供图）

　　然而上周的一则爆炸性新闻吓得笔者差点拿不稳手里崭新的保险证，一个来自耶鲁大学医学院的团队在学界顶尖杂志《自然》上宣布：他们可以用自造的灌注系统让死亡数小时之后的猪脑部分恢复活力。

　　这难道意味着死掉的大脑可以被救活？目前医学界针对大脑损伤都有哪些前沿治疗手段呢？

　　当期《自然》杂志的封面，左侧文字意为“逆转时间”

　　手段之一：借助体外系统让大脑“起死回生”

　　耶鲁大学的科学家们为我们描绘了一个美好的愿景——借助体外系统让大脑恢复活力。从此大脑缺氧不再是噩梦，抢救病人无需再“战斗”，看到路边有人倒地也不必再犹豫要不要施展自己“纸上谈兵”的心肺复苏技术去救人了。

　　不过，与媒体的过度渲染不同，耶鲁大学的科学家们对眼下取得的进展做出了清晰而严谨的描述：利用这套灌注系统，他们观察到了细胞结构的维持，细胞死亡的减少，血管扩张、胶质细胞炎症反应的恢复，自发的突触活动和总体的大脑新陈代谢。简单来说，就是在这个灌注系统的支持下，死亡大脑的一些细胞恢复了部分的活力，但是并没有作为一个整体恢复大脑的功能。

　　神经元细胞想象图（来源：Freepik.com）

　　许多报道这项发现的新闻将其描述为“动摇了生与死的界线”。不过，从脑细胞的复活到大脑恢复功能还有极其漫长的路要走，把死掉的大脑救活（几乎相当于让具备一定条件的人死而复生）仍然不是可以预见的事。但是，对于那些因为外伤或者疾病受到损伤、尚未死亡的大脑，现代医学并没有放弃。现在针对各种脑损伤的治疗手段都在积极研发当中。

　　手段之二：引入新生细胞，修补大脑受损组织

　　治疗局部脑损伤的一个基本思路为体外分离培养可以发育成脑神经细胞的细胞，将其移植入大脑，让其分化为脑神经细胞，将受损的大脑“补好”。其中用到的细胞多种多样，包括胎儿多巴胺细胞（黑质细胞），可以无限增殖的细胞系，神经干细胞，胚胎干细胞（ES细胞），人工多能性干细胞（iPS细胞）和骨髓细胞等等。

　　神经元细胞结构图（来源：公有领域&Freepik.com）

　　胎儿多巴胺细胞移植治疗帕金森病已经在动物模型当中得到验证，并进入临床试验阶段。帕金森病是由于脑内被称为“黑质”的部位中存在的可以分泌多巴胺的细胞退化死亡而引起的疾病，初期可以用替代多巴胺的药物治疗，但是疗效会随时间增长而逐渐降低。而胎儿脑黑质中的多巴胺细胞可以在患者脑中存活并发挥功能，因此在动物实验验证后，科学家将流产胎儿脑中的多巴胺细胞移植到帕金森病患者脑中，取得了一定的效果。

　　帕金森病患者特殊的步态及字迹（来源：公有领域）

　　但是胎儿多巴胺细胞的来源毕竟非常有限，因此科学家也尝试用永生化的细胞系来代替取自人体组织的细胞。这些细胞系可以分泌必要的神经营养因子促使大脑功能的恢复，并且可以无限增值，可以说是取之不尽用之不竭。但是问题也同样会产生，如果移植入大脑的细胞系继续无限增值，很快就会发展成癌症。针对这项缺陷，科学家们在开发将细胞系封在半透膜制的胶囊中进行移植的技术。

　　干细胞这个概念相信大家都不陌生。与造血干细胞、肌肉干细胞等干细胞一样，人体中也存在可以分化为神经细胞的神经干细胞。神经干细胞和人工多能性干细胞（iPS细胞）移植的优点在于，这些细胞可能取自患者自身，能够避免排异反应的发生。自体细胞移植一般用于中风造成的局部脑损伤。如果患者的脑损伤源于一些基因缺陷疾病，例如亨廷顿舞蹈症，那么这种方法就会失效，因为取自患者自身的细胞也同样带有基因缺陷，不能正常执行功能。

　　中风病患的脑部CT照片（来源：Freepik.com）

　　最近研究发现，骨髓细胞中被称为“骨髓间叶干细胞”的一种干细胞可以分化为神经细胞、胶质细胞等等构成大脑的细胞。骨髓间叶干细胞比起神经干细胞更易获得，比起人工多能性干细胞（iPS细胞）更加安全，并且已经被临床上应用在治疗下肢动脉栓塞等等的疾病上，所以今后利用骨髓间叶干细胞治疗中风的疗法也是指日可待。

　　手段之三——利用活性物质激发大脑自身的修复潜能

　　治疗局部脑损伤的另一个思路是：向受损大脑中注射一些物质，帮助大脑内已经存在的细胞分化成脑神经细胞，让大脑自己“长好”。在这种治疗思路中，科学家为了让大脑中已经存在的细胞分化成神经细胞用到的方式可谓是五花八门。

　　在一种方案的动物实验中，科学家将改造过的、可以让宿主细胞制造Sox2蛋白的逆转录病毒，注入受损的大脑。大脑中已经存在的一种名为NG2 glia的结构性细胞，该细胞被这种病毒感染之后，会慢慢转变为神经细胞，代替死掉的脑细胞发挥功能。新生成的神经细胞可以与周围的神经细胞进行信号交换，虽然因为脑损伤而失去的记忆则不会恢复，但至少可以形成新的记忆。一些因为中风或者外伤导致的脑损伤都有望利用这种方法获得治疗。

　　两种常见的脑部损伤（来源：Freepik.com）

　　另一种方案是将可以帮助脑组织恢复的新型水凝胶材料注入大脑受损处，主要针对中风的治疗。这种含有特殊物质的水凝胶可以起到支撑作用并提供组织恢复所需要的物质，促进受损脑组织中血管的再生。目前这项研究在动物实验中取得了良好的效果。

　　修复大脑（来源：Freepik.com）

　　比起前两种尚未应用在临床的方案，下面的一种就显得有希望得多。最近科学家发现，之前用来治疗类风湿性关节炎的一种免疫受体拮抗剂（IL-1Ra）对于中风大脑的恢复有极大帮助。这种药物可以促使大脑损伤区域的新神经元生成，能够快速恢复实验鼠的运动能力。这种对于现有药物新疗效的开发比起新药的开发进程要快很多，因为其安全性已经得到充分验证，在其临床应用之前就省去了许多新药不得不经历的步骤。

　　作为人体最脆弱的器官，大脑的很多方面在人类的科学认知当中还是非常模糊。即便如此，科学家也从来没放弃对于大脑的拯救。相信未来的某一天，大脑也可以像一个普通器官一样，被治愈、被移植、被复生。

　　来源：Freepik.com

　　参考资料

　　Zvonimir Vrselja et al., Restoration of brain circulation and cellular functions hours post-mortem. Nature. Volume 568, pages336–343 (2019)

　　https://square.umin.ac.jp/neuroinf/medical/701.html

　　https://www.theguardian.com/science/2014/nov/20/brain-damage-nerve-cells-neurons

　　Shuoran Li, et al, Hydrogels with precisely controlled integrin activation dictate vascular patterning and permeability Nature Materials volume 16, pages 953–961 (2017)

　　https://futurism.com/this-fda-approved-drug-could-permanently-repair-brain-damage-in-stroke-victims