面对阿尔茨海默病，为何女性更危险？

　　撰文 | 杰纳·平科特（Jena Pincott）

　　翻译 | 刘宏丽

　　索菲（Sophie，化名）告诉我她的记忆力是如何开始衰退的：她出现在办公室准备工作，却忘记了自己原本和客户有一个早餐会；大脑里一片空白，完全想不起邻居们的名字；她进入一个房间，却丝毫记不起自己为什么会在那里。索菲是一名50岁出头的律师，她已经进入更年期，经常会出现潮热和夜间盗汗等现象。但索菲的健忘似乎与这些现象无关，那她的大脑到底怎么了？

　　莉萨·莫斯科尼（Lisa Mosconi）是韦尔康奈尔妇女大脑倡议组织（Weill Cornell Women‘s Brain Initiative）的主任以及威尔康奈尔医学院阿尔茨海默病预防中心副主任，她可能知道这是怎么回事。她已经分析了数千例进入更年期的女性患者的正电子发射断层扫描（positron-emission tomography，PET）图像，并且观察了她们大脑的新陈代谢速率随时间的变化。莫斯科尼说：“在绝经前，女性大脑的能量很高。”她向我展示了一张年轻女性大脑的PET图像，上面有许多反映高水平葡萄糖代谢的亮红色和橙色斑点，显示出大脑的神经元活动。

　　当女性处于围绝经期（更年期之前的一段过渡时期）时，她们大脑中的葡萄糖代谢速率会减慢10%~15%或更多，扫描结果也发生了变化：亮红色和橙色斑点会更多地被黄色和绿色斑点取代，这表明大脑摄取的糖分减少，新陈代谢速率降低。莫斯科尼说：“绝经后，女性大脑中的葡萄糖代谢速率会下降20%~30%，有时会更多。”

　　在年轻女性的大脑中，雌激素是主要的新陈代谢调节因子，负责从葡萄糖转运、摄取到分解产能的全部代谢过程。莫斯科尼的PET结果证明，更年期（通常在45~55岁之间）女性体内雌激素水平的下降，会导致她们的大脑出现“生物能量危机”。在这段超过7年的过渡时期，高达60%的女性会出现更年期相关的认知障碍，包括一阵阵的记忆力混乱、注意力分散和健忘。神经突触的形成需要能量，但随着大脑中雌激素水平和葡萄糖代谢能力的降低，神经元之间新的神经突触的形成速度会随之下降。幸运的是，这种损伤只是暂时的。随着大脑产生补偿机制，并利用其他来源的能量，她们的情况会好转，认知能力也能恢复。

　　在美国，阿尔茨海默病是第6大死因。专家指出，由于死亡原因通常根据直接死因判断，如患者死于肺炎而不是潜在的痴呆症，因此阿尔茨海默病导致的死亡率可能被低估了。

　　2009年的一项研究指出，刚绝经的女性的认知测试得分和过渡阶段之前一样好，但在数十年后，其中约1/5的人被诊断为阿尔茨海默病。莫斯科尼等人认为，在美国的360万阿尔茨海默病女性患者中，更年期可能是认知能力下降的一个临界点。

　　但在涉及女性特有的患病风险因素、症状、预防和对治疗的反应时，仍有太多问题没有答案。为什么在美国当女性到达65岁时，就有1/5的可能性患上这种疾病，而同年龄的男性比例却只为1/9？

　　更年期假说认为女性在更年期时雌激素水平下降，会使大脑在将来面对损害时更加脆弱，这或许可以为上述问题给出答案。如果莫斯科尼等人是对的，包括索菲在内，经历这一过渡时期的女性将能受益于生活方式干预，以及存在争议但具有预防效果的激素疗法。

　　根据华盛顿大学健康指标与评估研究所（IHME）的估计，美国女性患阿尔茨海默病的比例高于男性。从50岁开始一直到95岁，在新诊断的病例中，女性患者越来越多。用疾病导致丧失生活能力或早死的年数（基于平均寿命）来衡量疾病时，女性和男性之间的差异同样在逐渐增加。

　　失去雌激素

　　在描述绝经女性体内雌激素下降、PET图中主要为绿色斑块时，亚利桑那大学脑科学创新中心主任罗伯塔·迪亚斯·布林顿（Roberta Diaz Brinton）表示：“大脑进入了饥饿模式。”她解释说，在大脑生物供能中，雌激素拥有广泛的功能。作为一种信号分子，雌激素在整个大脑中到处都有受体，它可以调节线粒体为神经元和神经元间连接的形成提供能量。雌激素能激活促使神经突触发挥功能的酶，还能促进葡萄糖从血管转运到大脑、从大脑运输到神经元，以及支持和保护神经元的神经胶质细胞。

　　布林顿对老年雌性小鼠的研究显示，随着雌激素水平下降和葡萄糖代谢速率减慢，大脑会使用酮体供能。酮体是由脂肪酸产生的物质，在这种情况下，酮体来自白质（包括保护神经元的髓鞘）。而这种转变在本质上是一种自我蚕食行为，在一定程度上会出现在女性体内。那些更多地依赖酮体为大脑供能的人，可能会面临更严重的白质退化和更高的痴呆风险。

　　莫斯科尼说，相比于四五十岁女性的大脑，同年龄段男性的大脑并没有出现明显的老化，出现β-淀粉样蛋白斑块的比例也更低。一种解释是，睾酮和雌激素一样，具有保护神经的作用。男性在该年龄段时，体内的睾酮水平不会像女性的雌激素一样急剧下降。这种差异可能有助于解释，为什么男性患阿尔茨海默病的概率较低。

　　为了进一步明确患病风险较高的女性，研究人员已经开始研究阿尔茨海默病与暴露在雌激素环境的时间的联系。科学家用“生育期”（女性第一次月经和最后一次月经之间的时间跨度）来衡量雌激素的暴露时间。一项对凯撒医疗集团（Kaiser Permanente）医疗保健联盟的15 754名女性成员的大规模研究发现，生育期为21~34年的女性患痴呆症的概率比生育期为39~44年的女性高26%。这一结果表明，月经期开始较晚或结束较早的女性患阿尔茨海默病的风险更高。

　　然而，还有很多因素能影响女性的雌激素暴露时间，但它们对阿尔茨海默病的影响并没有得到充分的研究。一些研究试图将女性生育次数与阿尔茨海默病的患病风险联系起来，但得到的是矛盾的结果。全世界有超过1亿女性服用避孕药来抑制卵巢激素的分泌，然而令人震惊的是，对于避孕药对痴呆症风险的长期影响，我们还知之甚少。

　　激素疗法

　　索菲在青春期时就开始服用避孕药，她从未生育过。她表示，在围绝经期的最后一年，她的记忆力衰退达到了顶峰。她经常会在一小时内经历3次以上的潮热，这一频率和严重程度与加剧白质损失、增加大脑中葡萄糖代谢失调和晚年患痴呆症的潜在风险有关。索菲的医生给她开了一种新的药物：雌激素-孕激素复方片（孕激素可以保护子宫）。索菲说，这个药物的效果“不可思议”：她的潮热消失了，而且重新想起了早餐会议。

　　为了大脑的健康，每个更年期女性都应该接受激素治疗吗？实际情况要更加复杂。21世纪初，美国国家心肺血液研究所报告了来自女性健康倡议研究和辅助记忆研究的结果。结果显示，激素疗法（包含雌激素和孕激素）与乳腺癌、中风、心脏病和血栓的风险增加有关，令人惊讶的是，激素疗法使用者的痴呆症发病率高出一倍。

　　女性服用第一粒激素药丸（或是使用乳膏或贴片）的年龄，正好是布林顿所说的“雌激素偏向于在健康细胞中发挥作用”的时间。如果神经元是健康的，它们会对雌激素产生反应。但如果神经元老化或缺乏雌激素刺激的时间过长，会导致相关的信号通路退化以及受体功能失调，进而丧失对雌激素的反应。在这种情况下，补充雌激素甚至会加剧神经退化。布林顿说，要让激素疗法产生有益而非有害的作用，女性必须在关键窗口期内开始服药，通常是停经后的5年内。

　　一些观察性研究通过测试使用激素疗法至少10年的患者，检验了关键窗口期假说。其中，一项在犹他州开展的研究指出，在更年期开始的5年内，使用这种疗法能使阿尔茨海默病的患病风险降低30%；而在芬兰的一项近期研究中，该疗法却使患病风险增加了9%~17%，且开始使用的年龄并不会影响患病风险。我们应该相信哪个结果？研究人员也不清楚。莫斯科尼说：“我们还需要更多的临床试验，尤其是针对那些从围绝经期就开始激素治疗的女性。”

　　脆弱的更年期

　　在最开始，更年期与阿尔茨海默病的联系并不明显。女性绝经的平均年龄为51岁，而诊断出阿尔茨海默病的平均年龄为70~75岁，两者之间存在20多年的差距。但是，这一疾病的前驱阶段（从出现β-淀粉样蛋白等病理特征到全面认知障碍），大约也会持续20年。“这也许只是时间上的巧合，”布林顿说，“但我不这么认为。”

　　在脑部扫描之外，有没有可能在女性还健康时，就更早地预测出她们患阿尔茨海默病的风险？在一项发表于2016年的研究中，布林顿等人将500名健康的绝经后女性分为3组，分别是代谢最佳组、高血压临界组和代谢健康临界组。在语言记忆测试中，只有代谢健康临界组的得分明显更低。

　　严格来说，这些受试者的代谢指标仍在正常范围内，但有迹象表明她们的身体状况正朝着不健康的方向发展。例如，在这一组中，30%的女性血糖水平接近患前驱糖尿病的阈值，而这种情况与认知障碍有关。对许多处于过渡阶段的女性来说，前驱糖尿病是患II型糖尿病的开端，而后者几乎使患阿尔茨海默病的风险增加一倍。超过80%的阿尔茨海默病患者出现了胰岛素抵抗。

　　一旦认为更年期会改变女性全身的生理状态，我们很容易看到一系列复杂的因素如何引发阿尔茨海默病，以及为什么控制这些因素是预防的关键。雌激素对心血管系统的健康效益包括胆固醇调节，它可以提高“好的”高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平，并降低“坏的”低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平，后者会导致脂肪和蜡样沉积物在动脉中堆积。ApoE基因能介导胆固醇的新陈代谢并将其输送到神经元，但ApoE4变体携带者的血液中LDL胆固醇水平较高，常常伴随动脉硬化。当他们体内的炎症反应使这些沉积物散开时，还可能导致“无症状性中风”，这又将会使患阿尔茨海默病和其他类型的痴呆症的风险增加一倍以上。

　　睡眠在大脑的新陈代谢的调节（如增强对胰岛素的敏感性）中也起到关键作用。睡眠不足对女性，尤其是处于更年期女性的影响更加严重。在正常休息的夜晚，神经胶质细胞会将大脑中的β-淀粉样蛋白和tau蛋白排出。但睡眠不足会破坏这个过程，这些蛋白质在大脑中堆积并形成斑块。这会导致睡眠支离破碎，损害神经细胞的葡萄糖代谢，而这又会进一步干扰睡眠。因此，大脑进入这个危险的循环后，会加速神经退化的进程。

　　压力也能改变更年期中的临界点。一项长达35年的追踪研究发现，压力持续超过一个月，或者女性在四五十岁时遭受更多的压力，在40年后患阿尔茨海默病的可能性就越大。除了压力，女性比男性更有可能患上抑郁症，这几乎会使痴呆症风险翻倍。

　　预防与新疗法

　　2019年，布林顿等人发表了关于代谢标志物研究的后续结果，并将ApoE基因的状态作为一个新变量。携带ApoE4基因单拷贝的人约占美国总人口的25%，这些人更容易患上阿尔茨海默病，约占所有病例的40%。女性携带者比男性携带者发病更早，通常在65~75岁之间，这可能是因为丧失了雌激素对神经的保护作用。

　　与布林顿之前的研究一样，新陈代谢状况不佳的一组在一些认知测试中得分较低。但这次的分析揭示了，携带ApoE4基因是这一组表现不佳的主要原因。在这些携带者体内，高胆固醇和由不良代谢带来的其他健康影响，会加剧ApoE4的负面影响，导致早期认知能力的下降。然而，对这些携带者采用激素治疗干预后，他们的代谢状况会得到改善，同时在某些认知测验中的得分也会提高。

　　但布林顿认为携带ApoE4基因只是“敲响了警钟”，而不是“宣判死刑”：许多携带ApoE4基因的女性并没有患上阿尔茨海默病。在她的研究中，最佳代谢健康组在认知测试中得分最高，这其中就包括该基因的携带者。

　　根据2017年《柳叶刀》杂志的一篇报告，至少三分之一的阿尔茨海默病病例与糖尿病、肥胖、不良饮食和其他可预防或治疗的因素有关。布林顿总结说：“关键的信息是维持新陈代谢健康，可以维持认知健康”。莫斯科尼对这一观点表示赞同，“我们无法改变染色体性别、年龄或携带的基因变体，但可以改变代谢的健康状况，从而降低患病风险。”她说，每个人，尤其是处于四五十岁的女性，都应该“知道自己患病的风险”，包括ApoE基因状态、代谢特征、血液生化指标甚至是大脑扫描图谱，尤其是在性别特异性的图像标记物出现时。

　　激素疗法是否应该被纳入治疗方案，仍存在争议。但布林顿说，包括基因测试和数据分析的精准医疗已经应用于激素疗法，医生可能很快就会根据一些风险生物标志物，如ApoE基因状态、生育史、更年期症状等因素，给出精确的治疗方案。而新形式的激素疗法正在研发中。

　　还有一些阿尔茨海默病病例是无法预防的，对此，布林顿实验室正在开发一款以异戊烷醇为原料，名为Allo的药物。异戊烷醇是一种天然存在的类固醇，它可以刺激新的神经元形成。在阿尔茨海默病小鼠模型中，Allo逆转了小鼠认知缺陷，使它们恢复了学习和记忆能力。布林顿说，该药物治疗ApoE4携带者的Ⅱ期临床试验，计划于今年晚些时间启动。这一试验由美国衰老研究所资助。

　　2016年，美国国立卫生研究院（NIH）开始要求其资助的研究将性别作为一个生物学变量。由于阿尔茨海默病的病程发展缓慢，这也意味着，这些研究需要经过多年时间，才能使更年期过渡期的女性受益。

　　与此同时，预防仍然必不可少，特别是对于中年女性。建议包括：以植物为主的低糖、低反式脂肪和低饱和脂肪饮食，体育锻炼，减轻自身压力，以及每晚7小时的睡眠（清理β-淀粉样蛋白和tau蛋白）。布林顿说：“女性总是优先照顾别人，并把自己放在最后，但女性更需要重视自己的健康问题。”