唯一请得来总统为其“代言”的药物

　　癌症已成为全球医疗关注焦点。我国癌症中心在2018年2月发布的最新一期全国癌症统计数据显示：全国恶性肿瘤发病率为278.07/10万，肿瘤死亡率为167.89/10万。癌症治疗方式主要有手术切除、放射疗法和化学疗法，其中传统的化疗药物靶向性不强，在杀灭肿瘤细胞的同时也杀伤正常细胞，带来严重不良反应。因此，靶向性强、副作用小的药物已成为抗癌新药的研发方向。

　　PD-1抑制剂Pembrolizumab因成功地使美国前总统卡特的黑色素瘤脑转移完全缓解，一时名声大噪，被称为“总统药”。与传统的治疗方式不同，PD-1/PD-L1抑制剂是通过作用于免疫系统间接杀伤肿瘤细胞，为癌症患者带来了新的希望，被坊间冠于“神药”之称，还从未有过哪种抗癌药物请得到总统来为其“代言”。

　　想要了解PD-1/PD-L1免疫疗法

　　我们先来认识一下PD-1和PD-L1

　　PD-1

　　PD-1（ programmed cell death-1），全称为程序性死亡受体1，存在于人体具有免疫功能的T细胞膜表面，是一个非常重要的免疫检查点（Immune checkpoint）。

　　PD-L1

　　PD-L1（programmed cell death-Ligand 1）全称是程序性死亡受体-配体1，PD-L1在多种肿瘤细胞呈高表达，如黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌、头颈部鳞癌等。

　　为什么称应用PD-1/PD-L1抑制剂的治疗为免疫疗法呢？

　　T细胞有“人体卫士”之称，可以识别人体的肿瘤细胞并进行杀伤攻击。但是肿瘤细胞是比较狡猾的，当它遇到T细胞，其细胞膜表面的PD-L1与T细胞上的PD-1结合会产生抑制信号，能诱导T细胞凋亡、抑制T细胞的活化和增殖。如果T细胞军队不断被肿瘤细胞“俘获”失去活性，人体的免疫功能就会受到破坏，癌症就会乘虚而起，不断发展壮大。

　　重组人源化PD-1/PD-L1抑制剂，可通过封闭T淋巴细胞的PD-1，或肿瘤细胞表面的PD-L1，将PD-1 与PD-L1 对接的机会封闭，从而解除肿瘤细胞对T细胞的抑制，使其重新发挥作用。

　　目前国外、国内已上市的PD-1/PD-L1抑制剂有哪些？

　　全球一共有6个PD-1/PD-L1抑制剂上市，其中包括三种PD-1单抗和三种PD-L1。

　　纳武利尤单抗（Nivolumab）商品名（Opdivo）

　　“O药”即Opdivo（纳武利尤单抗），Opdivo在国内获批的适应证为治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性胞肺癌（NSCLC）成人患者。

　　帕博利珠单抗（pembrolizumab）商品名（Keytruda）

　　时隔一个月“K药”Keytruda（帕博利珠单抗）也获得批准上市，Keytruda在国内获批的适应证为经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。

　　特瑞普利单抗（Toripalimab）商品名（拓益）

　　特瑞普利单抗注射液是我国首个自主研发的肿瘤免疫治疗药物，填补了国产PD-1单抗的空白，使更多中国患者将有机会获得国际先进水平的肿瘤免疫治疗。适应证为用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。

　　信迪利单抗注射液（Sintilimab）商品名（达伯舒）

　　信迪利单抗注射液为重组全人源免疫球蛋白G（IgG4）型抗程序性死亡受体-1（PD-1）单克隆抗体，该注射液拥有全球知识产权，临床效果明显、安全风险可控。适应证用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。

　　PD-1/PD-L1抑制剂优势人群的选择

　　免疫治疗下的优势人群特征的发现以及总结，有助于推进免疫治疗进入精准时代，更好的服务临床进行药物选择。目前PD-L1表达水平，高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷（dMMR）和肿瘤突变负荷（TMB）作为免疫治疗生物标记物，已进入临床实践。随着研究的继续深入，相信会有更多的方法帮助筛选治疗优势人群。

　　PD-1/PD-L1抑制剂相关不良反应

　　与其他抗肿瘤药物一样，PD-1/PD-L1抑制剂使用过程中也会发生与其作用机制相关的不良反应，称为免疫相关不良反应（irAE）。不良反应包括皮肤毒性、消化系统不良反应，肝、肾毒性，免疫相关性肺炎和内分泌系统不良反应。

　　皮肤毒性是irAE相关的最常见不良反应，通常发生在用PD-1/PD-L1抑制剂的前两周（或几周），发生率为17%–40%；胃肠道毒性表现为腹泻和肠炎，发生率排在第二位，发生在治疗的第6至8周；肝脏毒性发生率相对较低，轻、中度不良反应为无症状性ALT、AST升高，发生率为0.7%–1.8%；免疫相关性肺炎发生率为1%-5%；内分泌系统不良反应表现为甲状腺、垂体、肾上腺和胰腺功能障，如甲状腺机能减退或亢进、Ι型糖尿病和原发性肾上腺功能不全等。

　　PD-1/PD-L1抑制剂给很多实体肿瘤的治疗带来了质的飞跃，为患者带来希望。但它并非万能神药，需要筛选出能获益的优势人群才能确保疗效，而且仍然存在一定比例的不良反应，临床应用还需慎重选择。

　　出品：北京朝阳医院药事部

　　作者：茹硕琦

　　审核：朱 莹