我们为什么要找病毒的中间宿主？

　　2019年底湖北省武汉市出现的新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引发的肺炎疫情牵动着全国人民的心，也再一次将病毒学研究和防控推上了风口浪尖。

　　正所谓消除恐惧的最好方法就是面对恐惧，我们今天就从病毒的宿主这一概念入手，谈一谈令人闻风丧胆的病毒是如何从自然界进入人类社会的。

　　众所周知，病毒无法独立生长和复制，只能在宿主的活细胞内进行自我复制。

　　病毒宿主，指的是为病毒提供生存环境的生物。病毒通过宿主细胞的能量和代谢系统来获取生命活动所需的物质和能量，从而在宿主体内不断扩增，而携带病毒的宿主又可通过多种途径散播病毒。

　　根据病毒的传播路线，可以把宿主划分为自然宿主，中间宿主和终宿主。

　　这三个听来朴实无华的名字，其实隐含着“大学问”。

　　蝙蝠真的是“百毒不侵”吗？自然宿主都这么“强大”吗？

　　首先，自然宿主是指除人以外，自然界中为病毒提供营养和复制场所的生物，是病毒天然栖息和繁殖的生存环境（在此仅适用于动物病毒）。

　　以蝙蝠为例，号称全世界最危险的十大病毒里，蝙蝠至少是其中六种的自然宿主（马尔堡病毒、埃博拉病毒、狂犬病毒、SARS冠状病毒、亨德拉病毒、尼帕病毒），堪称“毒霸”。

　　然而，蝙蝠却能与这些病毒长期相安无事，成为了高致病性病原的“炼丹炉”，主要是因为蝙蝠进化出了两项“超能力”。

　　（1）蝙蝠是唯一会飞的哺乳动物。在飞行中，蝙蝠的体温可高达40℃。大部分病毒被杀死的同时，小部分病毒得以进化，不再怕免疫系统的“发烧御敌之策”。

　　（2）研究发现，与其他哺乳动物相比，蝙蝠的免疫系统识别异物的敏感性较低，针对病毒的攻击不会引发过度的免疫反应，因此，蝙蝠与病毒的共生能力远超其他哺乳动物。

　　那么，这是否意味着，病毒往往能和自然宿主和平共处呢？

　　实际上，除蝙蝠外，确实也存在其他自然宿主与寄生病毒和平共处的情况，它们往往不会表现出明显的临床症状，但这并非是普遍现象。

　　在宿主体内不断扩增的病毒往往损害宿主，使其生病甚至死亡，就像看似强大的蝙蝠也会因狂犬病毒感染而丧命。同时，宿主并非只是被动地接受病原体的损害，其自身免疫系统具有主动产生抵制、中和外来侵袭的能力。如果宿主的抵抗力较强，病原体就难以侵入或侵入后迅速被排除或消灭。

　　云南省一洞穴内的中华菊头蝠 （图片来源：张礼标/广东省生物资源应用研究所）

　　像这样的中间宿主，SARS有10种以上！

　　中间宿主，顾名思义，就是处于中间阶段的宿主，可以为病毒提供暂时性的营养和保护，中间宿主常常作为媒介，将病毒“运输”到“终点站”，即终宿主。

　　需要指出的是，中间宿主是一个相对概念，并非绝对概念。中间宿主可以包括多个物种。

　　以SARS冠状病毒为例，研究表明有10种以上哺乳动物易受该病毒感染，而目前普遍认为果子狸为其传播的主要中间宿主，因为早期感染者曾和果子狸有过密切接触，且从果子狸上分离出的类SARS冠状病毒与人身上分离的SARS病毒高度同源。同时，也有证据表明，存在果子狸以外的动物参与了SARS冠状病毒向人类的传播。

　　新冠病毒是吃蝙蝠吃出来的吗？

　　当下，正肆虐全国的新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的溯源工作正紧锣密鼓的进行着。2020年1月23日，中国科学院武汉病毒研究所石正丽团队在bioRxiv预印版平台上发表文章报道了SARS-CoV-2与一种蝙蝠中的冠状病毒序列一致性高达96%。

　　在进化树位置上，SARS-CoV-2与SARS冠状病毒和SARS样冠状病毒的类群相邻，但并不属于SARS和SARS类病毒类群。由于新型冠状病毒的进化邻居在各类蝙蝠中均有发现，故推测其自然宿主也可能是蝙蝠。

　　相关报道一出，网络上关于吃蝙蝠得肺炎的视频、观点一时间甚嚣尘上，引发了全民大关注。

　　其实，只要了解了病毒在自然宿主与在中间宿主体内的区别，就不会轻易相信这一说法。

　　现阶段，尽管尚不能完全排除病毒直接从自然宿主传染给人类的可能性，但事实上这种几率可以说微乎其微。

　　研究表明，存在于自然宿主体内的祖病毒不能有效利用人类易感细胞受体，无法打开入侵门户，是限制祖病毒向人类直接传播的主要因素[1]。

　　为什么我们一定要找到中间宿主？

　　这也引出了另一个重要的问题，为什么我们一定要找到中间宿主？

　　根据我们目前对病毒的认识，如果一种此前并不能感染人类的病毒，想要变得能够感染人类，一定存在中间宿主使其快速进化，进化方式主要分为基因重组和基因适应性突变两种。此处的基因重组指的是两种或两种以上病毒在宿主细胞内复制时，遗产物质发生物理交换的现象，可以导致病毒产生新的表型。

　　我们以SARS—CoV—2的近邻SARS冠状病毒为例，原本蝙蝠携带的SARS样冠状病毒是无法感染人的，但是，蝙蝠SARS样冠状病毒和另一种可以感染人类的冠状病毒可能共同感染中间宿主，在中间宿主的体内，蝙蝠SARS样冠状病毒“偷师”了感染人的技能，它们通过重组获得另一种病毒的

　　另一种进化方式是不依赖重组的连续进化。ACE2（SARS冠状病毒受体）结合位点，通过这个位点，它们变得能够结合人类易感细胞。蝙蝠中的冠状病毒可以通过在大于1个中间宿主体内进行适应（即点突变）来获得或提高祖病毒结合人ACE2的能力，然后才能有效感染人。研究人员发现，SARS冠状病毒和SARS样冠状病毒之间至少存在3个不连续的高度可变的基因组区域，表明第二种进化机制的可能性更大。这也解释了为什么SARS冠状病毒能够引起人类大流行，而与之密切相关的蝙蝠SARS样冠状病毒却不能。

　　冠状病毒作为一种RNA病毒，其基因组复制所需的RNA复制酶缺乏校正功能，因此复制时的错误率即基因突变率很高，加之不同冠状病毒的RNA与RNA之间的重组率也很高，所以冠状病毒的变异并不是一件难事。

　　因此，寻找SARS-CoV-2的中间宿主显得尤为重要。

　　正是中间宿主为病毒提供了变异进化和接触人类的机会，只有隔绝了中间宿主，才算真正隔离了传染源。

　　自新冠肺炎暴发以来，对于SARS-CoV-2中间宿主的研究可谓众说纷纭。2020年1月24日，北京大学工学院生物医学工程系朱怀球教授团队在bioRxiv预印版平台发表研究文章，该研究使用基于深度学习算法开发的VHP（病毒宿主预测）方法提示水貂可能为SARS-CoV-2的中间宿主。紧接着，华南农业大学于2月7日发布消息称：经过多家研究团队联合攻关，通过病毒分离鉴定以及分子生物学检测方法发现从穿山甲中分离的病毒株与目前感染人的毒株序列相似度高达 99% ，提示穿山甲是SARS-CoV-2的潜在中间宿主。

　　水貂 （图片来源：开源网络）

　　穿山甲 （图片来源：https://www.naturepl.com/stock-photo-manis-pentadactyla-nature-image00551471.html）

　　虽然，目前关于中间宿主的研究尚未有定论，但至此，我们已经可以大致梳理出SARS-CoV-2从自然界进入人类社会的一条可能路线：寄生于自然宿主蝙蝠体内的某种冠状病毒通过某种途径感染了水貂、穿山甲等潜在中间宿主。祖病毒在中间宿主体内不断地进行适应性突变或与其他冠状病毒进行基因重组，从而获得了感染人类的能力。感染后的中间宿主进入市场后，将病毒传给了与之有过密切接触的人员。

　　前路漫漫，但我们从不缺乏面对困难的勇气

　　故事是否到此结束了呢？事实上还远远没有。

　　在发现了一种可以感染人的新型人兽共患病原后，防控工作的重中之重无疑是确定这种新型病毒是否具备在人际中传播的能力，也就是病毒在终宿主体内发生的故事。

　　事实上，当一种动物源性病毒在不断进化获得感染人类的能力后，并非意味着它就一定可以在人群中传播。以我们熟知的H5N1亚型禽流感病毒为例，H5N1从其自然宿主野生水禽传播至家禽，再从家禽传播到极少数人类后并未引起疾病的大流行，这是因为H5N1在人体内未能完成适应性进化。再如2003年的SARS冠状病毒，分子流行病学分析表明，人的SARS冠状病毒分离株可根据疫情暴发的早期，中期和晚期分为3组，早期分离株与动物分离株的关系更密切[2]。也就是说，病毒进人体后仍会不断发生变异以更好地适应人体环境，最终获得在人群中广泛传播的能力，至此病毒才算完成了它的终极“使命”。

　　从深不见底的地下洞穴，到人迹罕至的撒哈拉沙漠，再到南极冰盖之下1英里的深藏湖水——新发现的病毒无处不在，数量之巨注定人类与病毒之间的抗衡将是一场持久战。新冠肺炎暴发至今，我们痛心于不断上升的确诊病例和死亡人数，我们感动于一方有难八方支援的民族大义，我们钦佩于一线医护人员和科研工作者的无私奉献！相信在全国人民的共同努力下，我们终将打赢这场疫情攻坚战！

　　参考文献

　　[1] Li W, Shi Z, Yu M, et al. Bats are natural reservoirs of SARS-like coronaviruses. Science.

　　2005;310(5748):676–679. doi:10.1126/science.1118391

　　[2]Wang LF, Shi Z, Zhang S, Field H, Daszak P, Eaton BT. Review of bats and SARS. Emerg Infect Dis. 2006;12(12):1834–1840. doi:10.3201/eid1212.060401

　　作者：白志华（中国科学院微生物研究所在读研究生）