记忆是什么？能吃吗？小胶质细胞：能！

　　大家好，我是小胶质细胞，英文名microglia，家住大脑和脊髓，我是个吃货。

　　小胶质细胞肖像画（图片来源：参考文献8）

　　你问我大脑里能有啥好吃的？

　　可多了，我平常吃些死亡细胞的碎片，加工错了的没用的蛋白质，遇到有细菌入侵的时候我也会吃细菌。

　　除了这些，我平常还有个很重要的工作就是“吃”记忆。这不，我前几天吃记忆的时候被人类科学家抓个正着，还被拍了照，甚至还被录了像。就是下面这几张照片，A、B、C这三张图里面绿色的就是我，红色的syn和PSD95就是神经元的“皮”，它们可以形成突触。A和B里面青色的lamp1表示的就是我的“胃”，科学家在我的“胃”里发现了神经元的“皮”，那可不就是拍到我“吃”记忆了嘛！

　　不仅如此，科学家还拍到了我“吃”记忆的现场，当我的嘴咬到神经元时，被抓了个正着！

　　 小胶质细胞吞噬突触(图片来源：参考文献1)

　　记忆也能被吃掉，童话变现实？

　　记忆虽然是无形的，但是记忆的储存是有物质基础的。

　　早在大约40年以前，科学家米尔纳（B. Milner）就通过损毁脑区的方法发现长期记忆的储存是依赖海马（hippocampus）和内侧颞叶（medial temporal lobe）脑区。

　　同时，科学家将记忆分两种，陈述性记忆（declarative memory）和非陈述性记忆（nondeclarative）。

　　陈述性记忆主要是指对人、事、物、位置的记忆，需要意识的，所以不仅仅依赖海马脑区，也依赖于相邻的大脑皮层。

　　非陈述性记忆是指对感觉和运动的记忆。不需要意识的参与，因此这类记忆大多存在于小脑、纹状体和杏仁核脑区。无脊椎动物体内也存在非程序性记忆，就是我们常说的反射。

　　科学家用无脊椎动物海兔进行了一系列行为学实验，发现非陈述性记忆可以储存在很简单的神经连接——即突触之中，并不需要特化的存储信息的神经元。突触连接的短期增强主要是依靠神经递质释放的改变实现的，就像人在应激状态下瞬间分泌大量肾上腺素是人体的运动功能增强而躲避危险。而长期增强依赖于神经细胞的蛋白质合成过程。这是由于长期记忆需要形成新的突触结构，蛋白质就类似于砖块，可以用来建造突触。如果用药物如异霉素等阻断蛋白质的合成过程则会阻断长期记忆的形成，这也是科学家用来造健忘症模型的基本原理。

　　那陈述性记忆是如何储存的呢？

　　陈述性记忆是很复杂的，需要逻辑和意识，所以肯定是有一群细胞相互协作来编码的。科学还家做了一系列实验找到了存储特定记忆的细胞——印记细胞（engram cells）。

　　简单来说是这样的：神经元被激活后会表达一种特殊的蛋白（c-fos蛋白）。因此科学家改造了一种小鼠，这种小鼠的神经元被激活之后会产生一种带荧光的蛋白质ChR2-EYFP。科学家们只需要让这种小鼠做一些行为，在完成这些行为的过程中被激活的细胞就会被带上荧光标记，这些就是针对这一行为的印记细胞。

　　C-fos启动荧光标记寻找印记细胞（图片来源：参考文献4、10）

　　已经找到的印记细胞的分布脑区（图片来源：参考文献9）

　　如何证明我“吃”掉的就是记忆细胞？

　　接下来你们一定要问这个实验只能说明这些被标记上的细胞在这个行为下被激活了，怎么能说它们就是记忆细胞呢？

　　上述实验中，在小鼠特异脑区注射的荧光蛋白ChR2是一个可以被光激活的蛋白，这就像一个光控开关，只要打开473nm激光就可以激活有ChR2-EYFP的神经元。

　　光遗传激活印记细胞唤起小鼠恐惧记忆（图片来源：参考文献9）

　　实验人员先对小鼠进行恐惧记忆训练，具体操作是，先将小鼠放进一个蓝色盒子里适应24小时，再将小鼠放进一个红色盒子里，并同时电击它，电击24小时，被电击的小鼠害怕的时候会趴着一动不动，因此用小鼠不动的时间来代表它的害怕程度，通过恐惧训练让小鼠将电击与红色盒子联系起来。之后只要把小鼠放在红盒子里，它就能想起被电击的经历，一想起来就吓得不敢动。如果把小鼠放在蓝盒子里，它不会想起被电击的经历，因此不会害怕。

　　但是，将小鼠放进蓝盒子里，同时用473nm的激光激活它被标记的神经元，那么小鼠在蓝色盒子里不动的时间就会增加，代表小鼠想起了被电击的经历。

　　这个实验就说明了引起恐惧的记忆确实是储存在被荧光标记上的细胞中，且只要神经元被激活就可以唤起这个记忆。

　　“吃”掉记忆，是为了更好的记住

　　好不容易产生的记忆，为什么要“吃”掉呢？其实，我们“吃”掉的都是某些类型的记忆。

　　 “吃”掉旧的记忆帮助新“新”的记忆形成。其实，在小鼠胚胎发育的时候，我们小胶质细胞还会分泌一些神经营养因子来促进突触的形成。在发育过程中，主人总是接收各种各样的信息和感觉刺激，形成很多突触，但是有些突触会经常使用，有些是只用过一两次就不用了，放在那很浪费资源。这时候我们小胶质细胞就会找到不常用的突触并把它吃掉，这样就能节约很大一部分资源。

　　记忆储存的海马脑区在成年之后还在不断地产生新生的神经元，这些新生的神经元需要加入已经存在的神经元形成的网络之中才能发挥作用。在这个过程中，小胶质细胞不仅能够通过吞噬和分泌细胞因子清除已有的突触结构，还可以通过分泌一些神经营养因子（如BDNF）来促进突触的形成，从而增强学习表现。小胶质细胞就是这样通过不断地破旧立新来改变海马脑区的神经连接，从而让我们适应瞬息万变的生活。

　　图片来源：Veer图库

　　“吃”掉不想要的记忆能更好的帮助遗忘。人一直在遗忘，之前的研究认为遗忘主要是神经元来负责的。一些印记细胞总是不被激活，记忆的保质期到了这部分神经元就慢慢的被降解了。或者激活了遗忘细胞，遗忘细胞通过分泌一些物质促进了遗忘的过程。

　　现在，也就是开头我被偷拍的那些照片证明我们小胶质细胞在记忆的遗忘过程中也是十分重要的。

　　研究过程发现，训练之后，实验者在第5天可以记住大约70%的内容，第35天的时候实验者只能记住20%的内容。实验过程中，如果用毒素（DTR/DT,PLX）“杀死”小胶质细胞，实验者在第35天的时候却能记住5%0-60%的内容。这个实验就说明了我们小胶质细胞能促进遗忘的过程。

　　研究者用米诺环素（minocycline）把我们小胶质细胞“嘴巴”封住，这样我们没法“吃掉”神经元，那么实验者在第35天的时候还是能记住50%-60%，这就说明我们通过吞噬的功能实现来促进遗忘。

　　看吧，说到这你们应该相信我能吃记忆了吧！嗯，真香！

　　参考文献：

　　1.  Chao Wang et.al., Microglia mediate forgetting via complement dependent synaptic elimination, Science, 2020. 367, 79:619-643.

　　2.  Eric R. Kandel et.al., The molecular and systems biology of memory, Cell 157, March 27, 2014.

　　3.  Susanne A. Wolf et.al., Microglia in Physiology and Disease, Annu. Rev. Physiol. 2017. 79:619-643.

　　4.  Susumu Tonegawa et.al., Memory engram storage and retrieval, Current Opinion In Neurobiology, 2015, 35:101–109.

　　5.  https://baike.baidu.com/item/%E8%AE%B0%E5%BF%86/34494?fr=aladdin

　　6.  https://zh-wiki.info/wiki/%E8%A8%98%E6%86%B6

　　7.  Christopher N Parkhurst et.al., Microglia Promote Learning-Dependent Synapse Formation Through Brain-Derived Neurotrophic Factor, Cell, 2013.

　　8.  Luba Sominsky et.al., Microglia: Key players in neurodevelopment and neuronal plasticity, International Journal of Biochemistry and Cell Biology, 2018.

　　9.  Susumu Tonegawa et.al., Memory Engram cells have come of age, Neuron, 2015.

　　10.Sheena A. Josselyn and Susumu Tonegawa，Memory engrams: Recalling the past and imagining the future, Science, 2020.