炎症风暴：人体免疫系统，是怎样反噬自身的？

　　身体里的免疫战争，进入了混乱状态。

　　作者 | 徐斯佳 日本京都大学医学院

　　连日来，湖北以外新冠肺炎新增确诊病例持续下降，令人欣喜。但同时全国累计死亡病例也在增加，目前（2月19日）已突破2000人。临床上观察到有些患者早期发病并不凶险，后期病情却突然加速，救治困难。

　　多位专家在采访中透露：预后不好的那些病人不仅肺部损伤，其他器官包括肝、肾等也受到病情加速影响。2月15日，中科院院士周琪在国务院召开的新闻发布会上，特别提到炎症风暴（或称细胞因子风暴）对机体的致命打击。

　　什么是炎症风暴，它是怎样加重病情和摧毁人体的？今天简单探讨一下。

　　炎症：人体中的免疫保卫战

　　先说普通炎症。人体免疫系统就好像军队，有着不同火力不同分工，对外清除异物、修复损伤，对内则要识别“自家人”，维护人体内部环境稳定。

　　当身体受到感染时，免疫系统根据病原体的危险程度作出反应，威胁越大，则免疫反应越强。当免疫反应引起血管反应和局部组织细胞损伤时，形态上就表现为炎症。

　　任何能够引起组织损伤的因素都可能造成炎症，它可以是感染性的，也可以是非感染性的，例如，由病原体以外的物质（如药物、异物、人体坏死组织的碎片等）引起非感染性炎症。

　　我们日常生活中就经常会遇到炎症，比如，做菜切到手，菜刀上的细菌趁虚而入。如果不及时消毒，伤口感染，不久你会感到伤口除了痛，还发红发热，这是局部血管扩张的表现；还会肿胀，这是血管通透性增加，血液成分从血管壁渗出进入了发生感染的组织；甚至还有点化脓，这是白细胞在患处聚集，与病原体同归于尽的产物。

　　如果做菜不小心切到手，我们可能会收获一场“急性炎症” | unsplash

　　血管扩张，通透性增加，白细胞在患处聚集，这些都是保护性的炎症反应。

　　但是，我们不免会好奇：原本随血液四处漂流的免疫细胞，是如何得知伤口感染而聚集过来的呢？这就要说到“细胞因子”了。

　　当感染发生后，患处附近的免疫细胞——比如，常年在组织中巡逻的巨噬细胞——会被激活，并释放出一类叫做“细胞因子”的多肽类物质。它们的作用有些是促进炎症，有些则相反。

　　在炎症早期，主要是促炎因子发挥作用。这些细胞因子像信号弹一样，召集别处的免疫细胞前来加入战斗。而赶来的免疫细胞也会被激活，产生更多细胞因子，继续招募“援军”，直到火力足够。（可见炎症反应是可以随着促炎因子信号增强而不断放大的。）

　　免疫细胞（图中“中性粒细胞”）在巨噬细胞释放的细胞因子的作用下，离开血管进入被感染部位（2-3-4-5依次展示了中性粒细胞脱离血管的过程）| basicmedicalkey.com

　　然而，炎症是把双刃剑。一方面它可以清除异物，促进组织修复，维护身体大环境；而另一方面，免疫细胞并不总是能精准打击病原体，作战中往往敌我难分，释放的杀伤性物质也会损伤正常组织。

　　当人体组织坏死后，细胞内的核酸、内源性热休克蛋白等物质随即被释放。这些（平时在细胞外不常见的）物质也会被免疫系统识别为异物，促进炎症反应，持续失控的炎症又会让组织损伤不断累加。

　　因此正常情况下，机体需要对炎症反应进行精确调控，令释放的细胞因子和招募来的免疫细胞规模与感染的程度相匹配。

　　如果这种调控失败了——

　　免疫细胞释放细胞因子 | creative-biolabs.com

　　炎症风暴：过犹不及的人体自噬风暴

　　炎症风暴又叫“细胞因子风暴（cytokinestrom）” ，是人体产生的一种过度免疫反应。

　　当细胞因子由于某种原因过量生成，并进入体循环，全身各处的免疫细胞将被大量激活，在短期内引起广泛的炎症反应，如不及时加以阻止，病人的情况往往会急转直下。

　　由于免疫系统火力全开，原本用于对付病原体的杀伤性物质被一股脑释放，连带着攻击无辜的脏器，结果便导致多脏器功能衰竭。比如，在本次疫情中，新冠病毒感染患者肺部，引发免疫反应，过量免疫细胞和渗出液在肺部积聚，影响肺功能，壅塞气道加重患者缺氧，引发全身酸碱紊乱。

　　过度免疫还能造成心脏损伤，引发“爆发性心肌炎”。这种疾病初期表现很像感冒，比如发热、乏力、流涕等，掺和在新冠肺炎症状中不易察觉。但其病情进展迅速，可造成心肌功能突然暂停，是青壮年猝死的一大诱因。另外，近期研究还发现新冠肺炎临床患者表现出不同程度的肝、肾损害和肠道炎症。

　　再者是血管。免疫细胞会首先损伤血管内壁，令炎性物质随意浸润其他组织，扩大炎症范围。而随着血管内皮细胞的坏死脱落，其内部具有高活性的一氧化氮自由基被释放，对血管壁形成二次打击。更严重的是，受损内皮下的各种结构暴露，会激活血液中的凝血因子，令血小板异常聚集，进而破坏正常的凝血功能，可能造成内出血、循环休克等严重后果。

　　血管损伤后，细胞及炎性物质渗出 | commons.wikimedia.org

　　总之，炎症风暴是轻症向重症和危重症转换的一个重要节点。当炎症失控波及全身，身体就犹如浸泡在各种细胞因子、氧自由基、凝血因子、坏死组织等等炎症介质的海洋里。各系统脏器的损伤同时加重，情况就会变得非常棘手，这也是重症和危重症病人死亡的一个重要原因。

　　历史惨剧：抗癌药物引发的过度炎症

　　产生炎症风暴的原因是多方面的，和一般炎症一样，它可以是感染性的，也可以是非感染性的。从临床发病过程来看，可以一开始就是全身性的，也可以是先有局部，然后再发展为全身性。后者更为常见。

　　当人体被一种全新的、致病性强的病原体（如新冠病毒）感染时，就会激发高于平常的免疫反应，造成过多的免疫细胞在同一处被激活，增加炎症风暴风险。通常，在初期打击后会有一段短暂的稳定期，之后又进行性加重，造成机体的不断损害。

　　炎症风暴就像蝴蝶效应导致的龙卷风| audrageras.com

　　除了外源性感染，近年来内源性感染因素也引起很多关注。例如，人体肠道中长期定居着许多种微生物，在健康情况下，它们非但不会致病，还能合成维生素供人体使用。而当患者经历了严重损伤，或者急性感染，体内应激反应可能造成肠道屏障破坏，使肠道菌群发生移位。这时，病人的原发病经治疗可能症状已经好转，但由于肠道菌群失调，机体免疫力低下，可能继发第二波过度炎症反应，产生炎症风暴。

　　另外还有非感染的情况，如某些试验性的药物治疗。其中抗癌药非常值得说道。

　　由于细胞因子能调动免疫细胞攻击有害对象，上世纪90年代，科学家们开始尝试利用这一原理治疗肿瘤（即癌症），然而却发生了不幸。怎么回事？

　　人体免疫细胞中有一种叫做“杀手T细胞”（也称杀伤性T细胞）的，具有强大的杀伤作用，可以消灭肿瘤。但由于它火力太大，在大开杀戒之前，必须先等另一种叫做“辅助性T细胞”的小伙伴探看敌情，再释放细胞因子通知它。

　　辅助性T细胞（左）先探明敌情，再释放细胞因子通知杀手T细胞（右上） | 作者供图

　　在正常情况下，杀手T细胞处于被抑制的状态，并不能主动消灭肿瘤细胞。所以，需要人为干预激活它。科学家们研究发现，有一种叫做IL-12的细胞因子可以激发辅助性T细胞的强烈反应，从而活化大量杀手T细胞。这对肿瘤治疗无疑是个好消息。

　　于是在1995年的一项临床试验中，他们对17名肾癌患者注射了IL-12细胞因子。不幸的是，其中12名患者却因急性炎症风暴而紧急住院，最终2名死亡。可见免疫攻击机制没有想象的那么简单。直到今天，炎症风暴风险仍是肿瘤免疫疗法中无法回避的科学难题。

　　直击疫情：炎症风暴高风险人群和应对方法

　　那么，回到本次疫情中，有哪些需要说明的事情呢？一个是高风险人群，一个是应对措施。

　　从病人群体考虑，原本就有冠心病、糖尿病、肾功能不全等基础疾病的患者，更容易发生病情加速，引发多脏器衰竭。2月15日，美国心脏病学会（AAC）公告指出，有基础疾病的患者感染新冠肺炎后出现并发症或死亡率较高；多达50%的住院患者患有慢性疾病；40%的确诊住院患者患有心脑血管疾病。

　　另外，相对于老年人和幼儿，青壮年发生“炎症风暴”时的反应往往更剧烈。可以理解为：青壮年群体一般免疫力较强，因而更容易产生过度免疫。

　　不过，实际情况还要看个体差异。因为不同人群、不同阶段的状态都是不同的。

　　2月6日，年纪轻轻的李文亮医生去世，令人伤心的同时，也让不少网友吓了一跳 | 来自网络

　　而在炎症风暴应对方面，目前临床上并没有什么特异手段，仍然是以抗感染、糖皮质激素辅助抗炎、营养支持、人工通气等非特异联合治疗为主。（其中，糖皮质激素是临床上常用的抗炎药物，我们涂在皮肤上治疗湿疹的软膏很多就含糖皮质激素。）

　　从炎症风暴的概念（全身性的过度炎症反应）来看，积极抗炎似乎合情合理。但临床疗效却不尽如人意。近年人们意识到，在炎症风暴后期，机体不仅存在免疫反应亢进，还伴随免疫功能低下。这是不是有些矛盾？

　　缘由还是在细胞因子。细胞因子既有促炎作用，也有抗炎作用，正常情况下，机体正是运用这一点来调控炎症反应，令其与感染的实际程度相匹配。

　　一旦炎症风暴造成轻症向重症转化，患者机体组织受到严重损害，促炎因子和抗炎因子都进入体循环，便造成一种极度复杂的免疫功能紊乱。一方面，炎症反应会进行性加重，另一方面，机体对病原体的识别和吞噬功能减弱，导致免疫防御力下降。

　　因此当炎症风暴发生时，治疗不能完全偏向抑制炎症。因为涉及多脏器，多种矛盾，治疗总是困难重重。之前的SARS、MERS和历年流感中，炎症风暴都是导致患者死亡的重要原因。

　　目前，专家正在努力筛选药物，想从阻断的角度抑制炎症风暴出现。测试药物包括在风湿病领域已被证实“能有效抑制炎症因子产生”的老药，其中一些已进行了部分临床试验。

　　可以肯定，在今后很长一段时间内，炎症风暴的预防和后续治疗，都是新冠肺炎治疗的焦点。而看完本文的你，相信也对自己的身体多了一些了解吧。

　　（责编 高佩雯）

　　参考资料：

　　1、Cohen, Jon. "IL-12deaths: explanation and a puzzle." Science270.5238 (1995): 908-908.

　　2、Cardiac Implications of Novel Wuhan Coronavirus (COVID-19)-American College of Cardiology

　　3、https://www.quora.com/What-is-a-cytokine-storm-and-what-are-the-diseases-that-cause-that/answer/Tirumalai-Kamala

　　4、《急危重症病理生理学》，姚永明，科学出版社，2013。