新冠病毒不是人工合成，俄卫生部说的“病毒重组”是什么？

　　这是一个关于中间宿主的故事，也是一个关于“炼蛊”的故事。

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　　作者 | 汤波 分子生物学博士

　　自新冠肺炎疫情爆发以来，关于新冠病毒是人工合成的阴谋论不断传出，吸引了不少眼球。上周，一则关于“俄联邦卫生部称新冠病毒系人工合成”的传言，又掀起一阵网络讨论。

　　俄联邦卫生部很快予以否认，推测有人由于“对俄语的无知”，将“重组”一词理解为“人工合成”，然后炮制出“假新闻”。

　　仅隔一天，俄卫生部针对不实传言迅速辟谣 | 俄卫星社

　　谣言得以第一时间消灭，可喜可贺。但病毒重组是什么？新冠病毒是如何重组的？重组意味着什么呢？

　　重组是一种自然现象

　　病毒之所以难以对付，最大的难题是变异快。

　　病毒变异主要有两种方式，一种是基因突变，即病毒DNA或RNA在复制过程中产生错误，形成单碱基或多碱基突变。大多数突变并没有什么危害，甚至对病毒自身来说是致命的，不过，有极少数突变会导致病毒毒力或对环境的适应能力增强。

　　不同病毒的突变率也不同。一般RNA病毒的突变率要远高于DNA病毒，比如DNA病毒一个碱基每代平均突变率为1/100000000（亿分之一）~1/1000000（百万分之一），而RNA病毒的突变率为1/1000000（百万分之一）~1/10000（万分之一）。相对而言，人类细胞的平均突变率为2.5/100000000（一亿分之二点五）。

　　另一种变异来自不同病毒间的基因重组，大多发生在同一种属不同亚种的病毒之间。

　　当不同亚种的病毒偶尔感染同一宿主，它们都需要利用宿主细胞的复制系统来复制自己。不同亚种的病毒虽然各有一些特殊基因片段，但又有很多基因片段非常相似，导致宿主细胞复制系统有时会将两者弄混，在复制不同病毒的相同基因片段时，连带把一种病毒的特殊基因片段重组到了另一种病毒上，形成“杂交”病毒。

　　这种新病毒兼容了两种甚至多种病毒的特点，使其具有一些特殊能力。比如，原来只能感染某一种动物的病毒，基因重组后变得可感染另一种动物，甚至是人类。这一次的新冠病毒，就被认为是蝙蝠冠状病毒与未知来源的冠状病毒的重组，也可能由此获得感染人的能力。

　　引发本次疫情的新冠病毒，被认为是重组形成，也可能由此获得感染人的能力 | 柳叶刀杂志

　　病毒间的基因重组可以产生和基因突变一样的效果，如增强毒力和传染性、增加可感染的细胞类型，逃避宿主免疫系统攻击、增强抗病毒耐药性等等，甚至帮助病毒逆转基因突变所带来的不利影响。

　　病毒重组现象非常普遍

　　基因重组是病毒非常普遍的自然变异方式，几乎每种病毒在进化过程中都会经历不同程度的基因重组。

　　比如令人闻之色变的艾滋病毒，迄今为止，艾滋病已造成全球3200多万人死亡，而引发艾滋病的HIV病毒（人类免疫缺陷病毒，一种逆转录病毒），进化主要依赖基因重组，其基因重组率甚至高于基因突变率。已有确切证据表明，人类HIV病毒是由原本只感染非灵长类动物的猿猴免疫缺陷病毒经过重组和突变进化而来，最早的重组可能发生在非洲绿猴和乌白眉猴的猿猴免疫缺陷病毒之间。

　　另一个例子是流感病毒。自流感病毒1918年首次被发现以来，每隔十年左右就会引起一次世界性大流行。2009年，在美国首先爆发的甲型流感（H1N1pdm09）在全球感染约6000多万人，死亡约18500人，截至今天，全球因甲流死亡的人数已达35万（151700~575400，取中位数）。

　　遗传分析显示，H1N1pdm09流感病毒是由一种流行于北美的猪流感病毒和一种流行于欧亚地区的猪流感病毒重组而来，其中前者贡献了六个基因片段，后者贡献了两个，而且至少有四个基因片段是由来自人类、禽类和猪流感病毒经过多次基因重组后形成的。

　　2009年，美国甲型流感大流行，他们据此拍了一部电影 | 《传染病》海报

　　新冠病毒所在的冠状病毒家族的形成与进化自然也离不开基因重组，特别是高致病性的SARS冠状病毒和MERS冠状病毒。（后者可认为是前者的变体）

　　冠状病毒是一类主要引起呼吸道、肠道疾病的病原体，因其病毒外壳上布满刺突蛋白形成的突起，貌似王冠而得名。该家族属于巢病毒目冠状病毒科冠状病毒亚科，往下可分为四个属。其中α冠状病毒和β冠状病毒只感染哺乳动物，γ冠状病毒和δ冠状病毒以禽类为主要感染对象，有少数病毒也可感染哺乳动物。SARS病毒和MERS病毒均属于β冠状病毒，新冠病毒也是β病毒。

　　SARS病毒是目前已知的七种可感染人类的冠状病毒之一，也是第一个致命性冠状病毒。2002年11月开始，SARS疫情在中国广东、北京等地接连爆发，之后波及全球37个国家和地区，共感染8000多人，死亡774人。之后不久，香港中文大学管轶等国内外多个科研团队从果子狸身上找到了与SARS冠状病毒非常相似的冠状病毒（SARS相关冠状病毒），科学家一度认为果子狸是SARS病毒的自然宿主。

　　不过，2005年，香港大学研究人员和武汉病毒研究所石正丽团队分别独立发现SARS病毒的自然宿主为菊头蝠，而果子狸只是中间宿主。之后多个研究团队从分布在中国很多省份、东南亚和欧洲的菊头蝠身上均发现SARS相关冠状病毒。其后十多年里，石正丽团队一直致力于寻找SARS冠状病毒的自然起源。经过5年的调查，2017年，他们终于在云南省昆明市附近一个山洞里的蝙蝠身上找到了SARS病毒所有基因元件。

　　虽然经过16年多的努力，至今仍然没有找到SARS病毒的直接宿主动物，但是科学家推测，SARS冠状病毒正是由这个洞里或其他地方的多个蝙蝠SARS相关冠状病毒经过一系列基因重组形成的。目前可以确认的是，果子狸SARS相关冠状病毒是由两种蝙蝠SARS相关冠状病毒重组获得，其中一个与SARS冠状病毒基因组相似性达到96%，被认为是由另外两种蝙蝠病毒重组而来。

　　蝙蝠，携带非常多的病毒 | 图虫创意

　　MERS冠状病毒的自然宿主也是蝙蝠，其中间宿主则是骆驼。早在1983年，人们就已在骆驼身上检测到MERS冠状病毒感染，因此科学家们推测，MERS冠状病毒更容易发生基因重组。自2012年在沙特爆发以来，MERS疫情已造成全球2000多人感染，死亡率达35%。科学家们已观察到，MERS冠状病毒的刺突蛋白基因和另一个基因与其他基因组位置来源不一致，推测一些MERS相关冠状病毒在蝙蝠间、骆驼间或蝙蝠与骆驼之间发生了多次基因重组，最终才形成了可感染人类的MERS冠状病毒。

　　迄今发现的能感染人体的7种冠状病毒（最后一个为新冠病毒），除SARS、MERS、新冠病毒外，其他4种致病性较低，一般仅引起类似普通感冒的轻微呼吸道症状。 | 图片改自Nature Reviews Microbiology

　　新冠病毒是如何重组出来的？

　　作为第七个可感染人的冠状病毒，新冠病毒具有超强的传染性，截至2月26日已造成全国超7.8万人感染、2700人死亡。现有证据表明，新冠病毒并非人工合成，也非实验室已知病毒泄露，而是从蝙蝠等野生动物中经过基因重组形成的。

　　2月3日，武汉病毒研究所石正丽团队在《自然》杂志上发文称，新冠病毒基因组与一种中华菊头蝠SARS相关冠状病毒RaTG13相似性高达96%。而复旦大学张永振团队也同一期《自然》杂志上报道，新冠病毒基因组与一组来自浙江舟山市的蝙蝠SARS相关冠状病毒相似度达89.1%。说明与SARS冠状病毒和MERS冠状病毒一样，新冠病毒的自然宿主大概率也是蝙蝠。

　　而中间宿主则很有可能是穿山甲。2月13日到21日，美国和中国的三个科研团队分别在bioRxiv上发布预印本论文称，从走私到中国南方的穿山甲样品中，检测到与新冠病毒基因组相似度超过90%的冠状病毒，因此推测，穿山甲很可能是中间宿主之一。可见俄罗斯卫生部发布的（又被中国网友造谣的）关于“普遍怀疑新型冠状病毒是蝙蝠冠状病毒与未知来源的冠状病毒的重组病毒”的说明，完全基于现有科学研究。

　　被认为是新冠病毒中间宿主的穿山甲 | 500PX

　　不过，需要指出的是，穿山甲很可能不是新冠病毒的唯一中间宿主。2月11日，法国和加拿大的研究人员在《抗病毒研究》杂志上撰文指出，在新冠病毒刺突蛋白（状似皇冠的突起）的两个亚基（组成蛋白质四级结构最小的共价单位）连接处，存在一段含12个碱基的插入突变（基因片段），目前，该突变还没有在蝙蝠或穿山甲冠状病毒中找到过。但是，该突变在其他病毒中出现过，因此这种新基因片段大概率是由不同病毒在其他中间宿主中重组产生的。如果能找到该新基因片段的自然源头，关于新冠病毒的非自然起源阴谋论也就不攻自破。

　　但从之前经验来看，要弄清楚新冠病毒所有基因元件的源头，弄明白新冠病毒究竟是如何经由蝙蝠冠状病毒和其他宿主身上的冠状病毒重组而形成的，还需要花一番功夫，毕竟查明SARS冠状病毒的自然源头花了十多年时间。作为普通公众，我们只能静待科学家找到完整证据。

　　（责编 高佩雯）