专家详解：丙肝病毒工作凭啥得2020诺奖？中国要在2030消除丙肝威胁

　　这是人类历史上第一次能够用药物来治愈一种慢性病，是一个非常经典的、基础研究促进人类医学发展，人类用科学作为武器战胜疾病的例子。

　　撰文| 返朴

　　2020年10月5日，Harvey J. Alter、Michael Houghton和Charles M. Rice三位科学家因发现丙型肝炎病毒而共同获得2020年诺贝尔生理学或医学奖。

　　三人的工作大致是：Harvey J.Alter发现了丙型肝炎；Michael Houghton分离出了丙肝病毒的RNA片段（HCV-RNA），使得在分子水平检测丙肝病毒成为可能，这使丙肝病毒很快地几乎从输血及血制品供应中绝迹，避免了大量的丙肝感染。当时，制约丙肝药物研发的瓶颈在于丙肝病毒极难在实验室环境下进行复制，而Charles Rice找到了丙肝病毒的“共有序列”（consensus sequence），建立了高效的复制丙肝病毒的细胞系。

　　今年诺奖有两个值得注意的变化：一是今年的诺贝尔奖奖金相比去年增加了100万瑞典克朗，达到1000万瑞典克朗（约合760万人民币）；二是将于12月举行的传统的颁奖典礼和晚宴因新冠疫情被取消，改为线上举行。

　　丙肝在中国

　　根据中国疾病预防控制中心（CDC）的介绍，丙型病毒性肝炎是以血源性传播为主的传染性疾病，感染丙肝病毒（Hepatitis C Virus, HCV）后，慢性化率为55％~85％，一般人群感染20年后肝硬化发生率为5%~15%，肝硬化患者的HCV相关肝细胞癌（HCC）年发生率为2%~4%。

　　在第69届世界卫生大会上，世界卫生组织确定了“2030年消除病毒性肝炎”的总体目标。在2020年7月28日的世界肝炎日，中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心党委书记刘中夫介绍说，丙型病毒性肝炎是一项严重的公共卫生威胁，我国有超过760万丙肝患者，若不能得到及时治疗，其中15-30%的患者会在30年内发展出肝硬化、肝衰竭甚至肝癌等一系列健康问题，严重威胁患者的生命和健康。他表示，随着直接抗病毒药（DAAs）的问世，绝大多数丙肝患者可在3个月得到治愈。

　　最近数年，中国当局密集批准了多个丙型肝炎直接抗病毒药物在国内上市，也有多种直接抗病毒药物进入国家医保目录，离2030年的总体目标又近了一步。

　　返朴专访

　　1 专访清华大学医学院研究员 丁强

　　返朴：2020年的诺贝尔生理学或医学奖授予了Harvey Alter（美）、Michael Houghton（英）和Chales Rice（美）三位科学家，表彰他们在发现丙型肝炎病毒上的贡献。为什么得奖的是这三位呢？

　　丁强：第一位获奖者Harvey Alter是第一个认识这个疾病（丙型肝炎）的人。上世纪70年代，他提出这是一种新的肝炎，和之前发现的甲肝、乙肝不同，是由一种新的病毒导致的。到1989年，Michael Houghton终于发现了这种病毒，命名为Hepatitis C Virus（简称HCV），即丙型肝炎病毒，这也是人类第一次利用分子生物学技术发现一个新的病毒。Charles Rice在随后的几年中开发了一系列研究这个病毒的系统，最终使得科学家有了工具，来做HCV相关的基础科研以及抗HCV药物筛选，从而令2013年丙肝药物上市，几乎能百分之百地治愈这一慢性疾病。丙型肝炎作为一种新的疾病，从被发现到彻底治愈，差不多40年的时间，这是人类历史上第一次能够用药物来治愈一个慢性疾病。

　　因此我们可以看到，这三位获奖人的工作是承前启后的。

　　2016年，Ralf Bartenschlager 、Charles Rice和找到治愈丙肝药物sofosbuvir的科学家Michael Sofia获得了拉斯克奖。但Sofia这次没有获得诺奖，这也体现了诺贝尔奖对最原创工作的看重。

　　返朴：我们知道您在HCV领域工作过很长时间，和Rice教授也有交往，能否具体介绍一下他的工作？

　　丁强：我博士后的导师是普林斯顿大学Alex Ploss教授，他曾经在Rice实验室工作过。我研究生阶段便从事HCV病毒学研究，因此和Charlie在多次会议中有接触，也和Charlie实验室很多人是好朋友。

　　Charlie在加州理工学院做研究生的时候就开始从事黄病毒的研究， 他最著名的工作就是克隆了黄热病毒（Yellow Fever Virus，简称YFV）。1986年起，Charlie在华盛顿大学路易斯分校担任助理教授，建立了YFV的反向遗传学系统。1989年的时候，他注意到了Michael Houghton发现的新病毒HCV。丙肝病毒(HCV)和黄热病毒（YFV）都属于黄病毒科，有些相似之处，而当时黄热病毒疫苗的成功研制，导致相关研究经费逐渐减少，因此Charles就转入了对丙肝病毒的研究。他和德国海德堡大学Ralf Bartenschlager教授分别独立建立了研究丙型肝炎复制的系统，叫做复制子系统，正是利用该系统，人们才发现了有效的抗HCV药物sofosbuvir。2001年Charlie加入洛克菲勒大学，这之后，他又建立了能够研究病毒整个生活周期的系统，发现了HCV的受体，并建立了研究HCV感染的人源化小鼠模型。可以说，Charles在该领域做出了一系列的奠基性的工作。

　　Charles非常注重对学生和博士后各个方面能力的培养，可谓桃李满天下。这个领域的很多研究者都是从他的实验室出来的，不少在世界一流大学做教授。中国也有一些科学家在他的实验室受过训练，比如复旦大学袁正宏教授和易志刚教授。最近他实验室的吴显芳博士也刚刚拿到克利夫兰的教职，建立自己的实验室。Charles很喜欢养狗和遛狗，实验室里养了两条狗，也喜欢酿葡萄酒。

　　返朴：得知今年的诺贝尔生理学或医学奖颁发给丙肝病毒研究领域，您有什么感想？

　　丁强：Hepatitis C领域获奖特别鼓舞我，它充分体现了基础研究对人类医学的贡献。大家从先认识一个疾病，到找到导致疾病的病原体，同时建立对这一病毒的研究方法，从而最终找到药物来治愈这个疾病——这是非常经典的、基础研究促进人类医学发展，人类用科学作为武器战胜疾病的例子。

　　2 专访吉林大学第一人民医院院长、《临床肝胆病杂志》主编 牛俊奇

　　返朴：您一直在传染病领域工作，请您从传染病学的角度来谈谈三位获奖者的工作意义。

　　牛俊奇：丙肝病毒从发现完整的序列到最终取得治愈方法，总共花费了大概29年的时间，这是人类在对抗病原体类疾病的历史上，取得胜利最快的一次斗争，也是战胜病毒的一个奇迹。从传染病学工作者的角度来说，我们一直期待丙肝病毒的研究获奖，而且觉得这个领域应该更早获奖。因此今天的三位获奖者是实至名归的。

　　1965年乙肝病毒被发现以后，人们发现除了甲型乙型之外，还有一种“非甲、非乙”肝炎的存在，这正是Alter的贡献。此后，人们耗费了当时所有的技术手段来研究这种新的肝炎。最终，由在Chiron制药公司工作的Michael Houghton带领课题组与美国NIH合作，首先分离并鉴定出病毒遗传序列，并进一步找到了抗原，建立了抗原-抗体依赖的试剂盒，为诊断丙型肝炎病毒感染提供了确切方法，丙肝病毒的研究从此驶入了快车道。

　　同时，筛查方法的确定也解决了输血性肝炎的相关问题。1993年左右，中国开始对输血源进行丙肝病毒的筛查，从那以后，因为输血导致的丙肝传染问题总体上得到了根治。

　　到目前为止，丙肝病毒还不能在细胞模型或者动物模型中复制，但是Charles M. Rice建立了一种假病毒颗粒，这种颗粒可以在细胞内模拟丙肝病毒的复制过程，人们正是利用这个模型，找到了抗丙肝病毒的药物。现在针对丙肝病毒的不同靶标位置，比如说NS3A\NS4A\NS5B等，已经有各种小分子药物强有力地对抗丙肝病毒，使丙肝的治愈率达到了95%。

　　返朴：那么中国筛查和治疗丙肝的情况怎么样了呢？

　　牛俊奇：Charles M. Rice曾经在美国肝病协会上做过一次演讲，他说“Hepatitis C virus的研究已经成为过去式”，但是对于中国来说，并不是这样。现在中国仍然是丙肝病毒感染人数最多的国家，被诊断的病人只占全部病人的19%，还有大量的丙肝病人未被发现，我们也期待着国家的筛查政策能够不断完善。

　　现在的药物治疗已经非常便宜，治愈一个丙肝病人大约只需要一万四千元左右花销和三个月左右的疗程，就可以达到95%的治愈率，这是非常了不起的成就。

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