诺奖得主都没做出的丙肝疫苗，难在哪儿？

　　2020年诺贝尔生理学或医学奖颁发给3位“发现丙型肝炎病毒”的科学家，让长期低调的丙肝病毒狠狠刷了一次屏。

　　很多人这才意识到：已被发现30多年的丙型肝炎，竟然至今没有疫苗上市。

　　“事实上，3位诺奖得主之一的迈克尔·霍顿（Michael Houghton）多年来一直在为研发丙肝疫苗而奋斗，但革命尚未成功。”

　　中科院上海巴斯德研究所研究员钟劲在接受《中国科学报》专访时表示，丙肝病毒的4大特征导致疫苗难以问世。

　　特征一：变化多端 

　　《中国科学报》：在肝炎病毒的“大家庭”里，甲肝、乙肝和戊肝都早有疫苗，为何丙肝疫苗迟迟不能问世？ 

　　钟劲：一个重要原因在于丙肝病毒基因组的多变性。

　　丙肝病毒存在7种不同的基因型和多达67种亚型, 基因型之间的核苷酸差异度高达30%~35%。

　　相比之下，乙肝病毒不同基因型之间的差异仅有8%左右。

　　作为一种RNA病毒，丙肝病毒编码的RNA聚合酶缺乏校正功能、错配率高。

　　与此同时，这种病毒对突变的容忍率还很高。

　　同样程度的基因变异，可能会让其他病毒无法存活、复制，但对丙肝病毒却没有影响，这些因素都导致丙肝病毒是一个“变化多端”的病毒。

　　当前已上市的甲肝、乙肝、戊肝预防性疫苗都是单价疫苗, 都能有效预防病毒所有基因型的感染。

　　但丙肝疫苗恐怕没有这么简单，一种疫苗恐怕很难覆盖所有基因型的丙肝病毒。

　　可以考虑的研发思路，要么是找到保守的病毒表位作为疫苗靶点，要么就像宫颈癌（HPV）疫苗那样，发展多价疫苗。

　　特征二：不好培养 

　　《中国科学报》：开发疫苗时，人们最容易想到的思路往往是灭活疫苗和减毒疫苗。针对丙肝的灭活或减毒疫苗开发为什么没能成功呢？ 

　　钟劲：这就要说到丙肝病毒一种很神秘也很特别的特点了。

　　丙肝病毒的体外细胞培养非常困难。

　　我们看新冠病毒，从病人体内分离出来，在体外多种细胞中都能培养，也能在体外感染多种细胞。

　　但丙肝病毒就不行，体外感染细胞都做不到，扩增就更不行了。

　　因为这个特性，在上世纪70年代哈维·奥尔特（Harvey James Alter）发现“非甲非乙肝炎”后，十几年间都没能成功分离出丙肝病毒。

　　最后还是霍顿开创性地运用分子生物学的方法，克隆出了这种新型病毒。

　　也正是因为这个特点，人们难以依靠细胞培养的方法获取大量病毒颗粒，难以制造出符合需求的灭活或减毒疫苗，更难扩大到商业生产的规模。

　　特征三：难以清除 

　　《中国科学报》：从丙肝病毒的感染特性来看，丙肝疫苗有可能研发成功吗？ 

　　钟劲：我们知道，疫苗其实是模拟自然感染的过程，激活人体的免疫系统。

　　一种病毒的疫苗研发难度和这种病毒的自然清除率息息相关。

　　在肝炎里，甲肝和戊肝都不能造成慢性感染，患者经过急性感染期后，身体自己就能将病毒消除掉。

　　成年乙肝患者中，只有5%~10%会转化为慢性感染者。

　　但是丙肝病毒感染者中，只有20%~40%能自然清除病毒，其余人则会遭受持续终身的慢性化感染。

　　这就决定了丙肝的疫苗研发是比较困难的。

　　当然了，丙肝病毒远远不是最棘手的对手。

　　艾滋病毒的自然清除率是0。

　　在没有治疗干预的情况下，患者必将终身带毒。

　　因此丙肝疫苗的研发虽然比其他几种肝炎困难，但远远不到艾滋疫苗那样的“地狱级”难度。

　　只要有一部分患者能自然清除病毒，就意味着我们仍有希望激活人体的免疫潜能，来对抗这种病毒。

　　特征四：缺乏模型 

　　《中国科学报》：看来这个丙肝病毒的确是个硬茬，那么还有其他原因导致丙肝疫苗如此“难产”吗？ 

　　钟劲：真的有。

　　动物感染模型是丙肝疫苗研发非常重要的工具。

　　但是丙肝病毒的自然宿主很单一，只有人类和黑猩猩能感染。

　　由于动物伦理的争议, 2013年美国国立卫生院宣布停止使用黑猩猩作为实验动物，让相关的动物试验很难开展。

　　目前人们只能用基因编辑小鼠模型等开展研究工作，但是这些动物模型普遍不够理想。

　　相比之下，戊肝等病毒因为能感染多种不同动物，实验动物模型比较容易建立。

　　虽然乙肝病毒也只能感染人和黑猩猩，但乙肝疫苗研发较早，在黑猩猩身上做过一些动物试验。

　　此外鸭子等动物也能感染与人乙肝病毒相似的病毒，也可以用来做动物试验。

　　那还要不要做？ 

　　《中国科学报》：在丙肝疫苗研发举步维艰的同时，丙肝药物已经取得了巨大成功，随着特效抗丙肝病毒药物索磷布韦的上市，慢性丙肝已经是一种治愈率很高的疾病。那我们还有必要研发丙肝疫苗吗？ 

　　钟劲：我相信是有必要的。

　　丙肝的药物治疗成本比较高,。

　　在美国，12周的标准疗程需要花费7万~15万美元，即使在中国也需要数万元人民币。

　　而丙肝流行高发区域恰恰在低收入国家和地区。

　　此外，尽管阻断丙肝传播的预防措施正在逐渐完善，但近年来丙肝新发病例的增加速度依然很快。

　　在中国，有48%~95%的注射吸毒者被查出感染丙肝病毒，这些人群存在极高的反复感染风险，可能增加病毒产生抗药突变的概率, 甚至促成耐药株的出现。

　　还是那句话，要真正消灭一种传染病，还是要依靠疫苗的。

　　我们看到希望了吗？ 

　　《中国科学报》：近期丙肝疫苗研发是否取得了值得关注的突破？未来我们有希望做出理想的丙肝疫苗吗？ 

　　钟劲：2019年，世界上第一个验证保护性和有效性的丙肝疫苗临床试验开展了，这是一种重组黑猩猩腺病毒载体疫苗。

　　结果显示，这支疫苗并不能保护接种者免于感染，但减少了接种者感染后的丙肝病毒峰值水平，也能诱发一定的免疫应答。

　　这是丙肝疫苗研发史上很有价值的一步。

　　包括诺奖得主霍顿在内，世界上很多科学家都在继续寻求丙肝疫苗的破局之道。我们实验室也在做一些工作。

　　我们基于昆虫表达系统，得到了一种三价疫苗，能涵盖世界上近70%的主要丙肝病毒流行株型。

　　目前看来，我们这种疫苗的免疫原性比较好，产量和成本问题也得到了解决。

　　但是我们不可能在实验室里生产疫苗，目前面临的主要问题是如何与企业达成合作，共同开发完成疫苗的标准化生产和临床试验。

　　其实丙肝疫苗研发还面临着一些现实问题。

　　因为目前国内的丙肝新发感染率不算很高，药物又很成功，工业企业界对丙肝疫苗的兴趣并不很大。

　　我的观点是，丙肝疫苗还是要有的，它不像新冠疫苗这样，全球大量人群都需要接种。

　　但对那些高危人群来说，一支安全有效的丙肝疫苗，仍然是值得期待的保护神。