【深度解读】打开“黑匣子”：绘制人类脑网络组图谱 推动脑疾病精准诊疗

　　导读

　　人脑是如何工作的？如果大脑生病了，如何做到快速定位病灶、精准治疗？要想清楚认识人脑，必须有一个脑图谱，为复杂的脑部研究和治疗“导航”。新一代人脑图谱——脑网络组图谱（Brainnetome Atlas）是由中国科学院自动化研究所脑网络组研究中心研制开发的创新实用的脑图谱，比传统的罗德曼（Brodmann）脑图谱精细4-5倍，一经发布，就引起了国内外的广泛关注。脑网络组图谱是人类脑图谱发展和神经技术进步的必然趋势，将会成为脑科学和脑疾病研究的“利器”。“脑健康”是全面落实国家“健康中国战略”的重要组成部分，我国把每年9月命名为“脑健康月”。探索人类大脑结构与功能，破解意识本质，解决神经精神类疾病问题，专家为你解析——神秘的人脑“黑匣子”。

　　早在公元前十七世纪，古埃及医学书籍Edwin Smith Papyrus记录了最早的关于人脑的研究，但受于条件和科研环境限制，几千年过去了，并没有像物理、化学等其他学科那样积淀大量成果。直至上世纪九十年代，由美国、欧洲相继出台了“脑的十年”世界性的研究计划之后，人类才真正迎来了全新的脑科学时代。

　　进入21世纪以来，脑科学也正日益成为世界各国争先研究的前沿与热点领域，纷纷推出脑计划，抢占未来技术制高点。各个国家及地区把握神经科学发展机遇，在脑计划建设发展工作上投入巨大，解析人类大脑结构与功能，破解意识本质，解决神经精神类疾病问题，是脑科学家们对这个神秘的人体“黑匣子”的终极挑战。

　　解密人脑的技术方法和手段在不断迭代更新却仍任重道远

　　图片摄于北京科学中心

　　让整个世界为之重视并探索的这个人体器官——脑，是一个具有近一千亿个多自由度神经元和一百万亿个连接突触的庞大、精细而又高效的运作系统，作为神经中枢它不仅负责调控，如新陈代谢、呼吸、心跳、生殖等基本生理功能，同时其所具有的高级认知功能如语言、学习、情绪、信息加工等，是人类区别于其他动物的体现。

　　图片摄于北京科学中心

　　人的大脑是大自然造化的极致，美国西北大学的神经学家Konrad Kording曾这样形容过：“人脑在30秒内产生的数据量相当于哈勃太空望远镜在其有生之年所产生的数据量。”足以体现大脑在信息处理和运作决策中的强大功能。

　　想把这样一个复杂神秘的器官解析清楚绝非易事，探索的方法和手段都需与时俱进。从实验生物上来说，研究专家从线虫、果蝇等低等生物，再到包括猴以及人类自身的灵长类动物的脑都在进行探索。研究尺度来看，基因和生物大分子层面上，揭示分子神经生物学对神经活动基本过程的分子调控机制。细胞水平上，对神经元功能之间关系、突触传递、神经系统可塑性以及神经元与神经胶质之间的相互作用等有了更深入的探究。同时方法技术上，也在不断迭代更新，如脑功能成像技术的出现，把研究脑的高级功能活动在正常生理状态下变为可能。

　　现阶段依赖计算机和人工智能技术的医学辅助诊断、治疗、康复技术也在层出不穷，但其发展面临“瓶颈”，加深对人类及动物脑认知神经机制的理解可能会对新一代人工智能算法带来新启示，类脑计算或受脑启发的人工智能逐渐成为热门的研究领域。

　　在各种技术的发明和应用下，人脑这个“黑匣子”逐渐成为“灰匣子”，但即便如此，我们对脑的整体认知还有限，想要开启这个匣子仍任重道远。

　　磁共振成像技术成为脑认知基础研究与临床医学诊断中的革命性工具

　　磁共振扫描仪 图片来源：中国人民解放军总医院第四医学中心

　　近年来，磁共振成像技术（Magnetic Resonance Imaging，MRI）作为一种无创性的研究手段，不仅能够获取大样本活体脑影像数据，并在此基础上对脑结构和功能区进行精细划分，构建出适用于临床和基础研究的人类脑图谱；而且，也是目前研究各类精神疾病的重要工具，有助于揭示精神疾病的神经病理学机制。

　　不同于计算机断层（Computed Tomograph, CT）扫描成像，磁共振成像不使用X射线或电离辐射，可以获得高分辨率的医学图像，不仅能保证被试者的健康安全，而且对不同类型脑疾病的诊断提供了更精确的解剖学基础，有助于减少许多疾病的误诊率，因此在许多大型医院和研究机构已广泛应用。

　　目前，磁共振成像以其快捷、安全无损、空间分辨率高等优点成为了脑认知基础研究与临床医学诊断中的革命性工具。正因为其可以在无创的情况下，观察人脑的内部结构和功能活动，近些年来，该技术已成为脑科学研究中的重要方法手段之一。

　　人类脑网络组图谱的成功绘制为脑科学和脑疾病的研究奠定了基础

　　探索脑和探索新大陆一样，需要一个“脑地图”为研究导航。因此，脑图谱一直以来都是研究脑结构和功能及脑疾病的重要手段。从文艺复兴时期的著名解剖学家维萨里对大脑结构进行详细的描述开始，大量的神经解剖描述、图片和影像陆续出现。

　　图片来源：中国科学院自动化研究所

　　随着技术的不断进步和研究的不断深入，各式各样的脑图谱层出不穷，人类脑图谱已经由早期的印刷版二维脑图谱发展到现在的数字化三维、四维脑图谱；由基于标本断面切片数据发展到基于活体影像学数据构建的图谱；由仅具有个体脑解剖结构信息的单一图谱到包含群体解剖结构及功能信息的多模态脑图谱。

　　在不同的时期，出现了一些里程碑式的脑图谱，包括布罗德曼（Brodmann）脑图谱、Von Economo and Koskinas脑图谱、Talairach立体脑图谱、于利希细胞构筑脑图谱等。随着科学技术的日益更新发展，脑图谱也在不断地更新换代升级。

　　脑图谱的出现和不断完善对脑科学基础及临床研究具有重要的意义

　　罗德曼（Brodmann）脑图谱是该领域内的先驱范例，而新一代人脑图谱——脑网络组图谱（Brainnetome Atlas）是由中国科学院自动化研究所脑网络组研究中心研制开发的创新实用的脑图谱，比传统的Brodmann图谱精细4-5倍。

　　人类脑网络组图谱：包括246个精细脑区亚区，以及脑区亚区间的多模态连接模式 图片来源：中国科学院自动化研究所

　　该图谱建立在活体脑成像的基础之上，将每个脑半球中划分出了105个皮层分区和18个皮层下分区，不仅包含了大脑皮层和皮层下核的精细结构，而且定量地描绘了大脑不同区域的解剖和功能连接模式，并为每个亚区提供了更详细的信息。

　　中科院自动化所脑网络组研究中心主任蒋田仔在某研讨会上介绍脑网络组图谱研究发展及相关应用情况 图片来源：中国新闻网

　　人类脑网络组图谱发布之后，引起了国内外的广泛关注，被国际著名神经解剖学家、澳大利亚科学院院士George Paxinos教授撰文特别评述，认为脑网络组图谱揭开了脑图谱研究的新篇章，欧盟人类脑计划将它作为代表性的人脑图谱纳入其神经信息平台，被国际上脑成像分析主流软件推荐使用。脑网络组图谱的成功绘制入选了两院院士评选的“2016年中国十大科技进展新闻”以及“2016年中国十大医学进展”，并作为基础类研究方面取得的重大突破入选“中国科学院2016年度重大科技成果”。2018年，人类脑网络组图谱作为面向世界科技前沿的15项成果之一，入选了“中国科学院改革开放四十年40项标志性科技成果”。

　　脑网络组图谱的构建不仅为理解复杂的人脑高级功能、揭示脑认知功能的神经基础提供了基本的工具，更为理解脑疾病的机理、发现脑疾病早期诊断和疗效评价的生物学标记以及建立临床个性化精准治疗，提供了全新的视角和研究手段。目前，脑网络组图谱已经被国内外几十家大学、研究机构以及医院使用，开展脑认知和脑疾病相关方面的研究。

　　近年来，随着多模态脑成像方法和后处理技术的不断进步，能够非侵入性的对人脑进行结构和功能区划分，并且能够绘制其连接模式，为完善和发展更为细致的新一代人类脑图谱提供了技术支持和全新思路。人类脑网络组图谱正是在这种背景下完成的。

　　图片来源：中国科学院自动化研究所

　　但是，脑网络组图谱未来仍需要解决三个方面的重要问题：个体化、功能化与生物学验证。首先，目前版本的人类脑网络组图谱仍是基于人群的概率图谱，如何构建面向特定个体的脑网络组图谱，并建立完善的脑图谱在脑疾病诊疗中的应用示范，仍是脑网络组图谱临床应用中亟待解决和极具挑战的课题；其次，目前版本的人类脑网络组图谱可以理解为包含了脑功能区定位和脑连接模式绘制的脑结构图谱，目前对特定脑功能及支撑该功能的神经环路的定义尚未明确，需要结合新型的脑检测与记录技术，开展高级认知功能解析的研究，在这一方面仍有大量的工作需要进一步深入；最后，结合侵入性的神经科学技术，利用非灵长类动物模型，明确脑影像改变与生物学改变之间的对应关系，明确脑网络组图谱的生物学基础。

　　以上脑网络组图谱的未来发展方向，不仅是前沿基础科学问题，也具有重要的临床价值。

　　以磁共振成像为代表的脑影像学技术极大推动了精神障碍临床诊疗的发展

　　精神障碍是指在各种心理学、生物学以及社会诸多环境因素影响下，脑机能活动功能异常，导致认知、情感、行为和意志等精神活动遭受不同程度障碍的总称。精神疾病种类繁多，世界卫生组织的精神疾病报告调查显示，常见的精神疾病，如抑郁症，影响约全球3亿人，双相情感障碍影响约6000万人，痴呆症影响约5000万人，精神分裂症和其他精神病等影响约2300万人。

　　精神疾病以其高发病率、高危害性等特性，不仅严重影响患者身心健康和个人发展，还引发了一系列问题。与此同时，精神疾病种类繁多、疗程慢、情况复杂，发病人群在各个年龄段都有涉及，给家庭和社会带来沉重的压力和负担，精神疾病已受到全世界的共同密切关注。

　　全球疾病负担调查报告指出，神经精神类疾病在全球所有疾病负担中占比最大，高达28%，而在这些精神疾病当中，负担居前三位的单极性情感障碍、药物滥用障碍、精神分裂症三项占比超过一半。另一项对比不同国家的精神疾病数目研究调查显示，无论发达国家还是发展中国家，抑郁症的人数皆居首位。

　　精神障碍是一种会导致明显的痛苦或阻碍个人发展的行为或精神模式。世界上有数十亿人共同遭受不同程度的精神疾病，由于精神疾病之间表型重叠、各类疾病内在异质性、不同疾病共患病的现象广泛出现，给传统临床诊断的效率和准确性带来了较大挑战。变幻多端的精神疾病类型阻碍着医生、精神病专家、心理学专家等研究人员对其进行更科学的、系统性的研究，传统临床诊断的效率和准确性面临较大的挑战。

　　流行病学调查证实：以美国为例，26.2%的成年人患有精神疾病，其中55%确诊患有1种疾病，22%患有2种疾病，23%患有3种甚至更多种疾病。共患病现象因为缺乏明晰的诊断界限，尤其在儿童病例中，临床表型的差异非常不明显。这种模糊的诊断会致使精神障碍患者在得到正确治疗之前经历（甚至多次）错误药物滥用，这不仅耽误治疗的黄金时期，对患者造成进一步危害，同时也阻碍了临床精神疾病更深层次的研究。所以需要建立一个更准确、高效、系统、全面的脑疾病临床诊断范式。

　　以精神分裂症、抑郁症等为代表的弥漫损伤性脑疾病，在临床实践中，此类脑疾病的诊断主要依据患者的病史及其临床症状表现，目前尚无确定性的临床诊断标准，更无确切、可信赖的影像学生物标记。而且不同临床治疗措施如何作用于不同神经环路并发挥治疗作用的机制也都尚未清楚，缺乏针对疗效的客观标记来帮助医生完成个体化的治疗方案选择。

　　目前，国内该领域的相关研究团队结合多种类型的磁共振影像、认知心理学、遗传变量、临床症状等数据，开展了针对精神分裂症、抑郁症、阿尔茨海默病等多种疾病的转化医学研究，提出了一系列先进的脑网络组学理论和多模态脑影像融合与预测技术，不仅从多个角度加深了对脑疾病发生机理的认识，更为基于影像大数据发现脑疾病早期诊断和疗效评价的生物标志提供了方法学支撑。

　　在这一领域，近期的一项面向精神分裂症精准诊疗的影像学研究取得了重要进展。在过去数十年间，精神分裂症的临床诊断没有任何实质性变化，它主要基于临床医生的直观经验，缺乏有效、可靠、有指导意义的定量生物标记物来辅助诊断及个体化治疗。一方面，当前精神分裂症的治疗主要基于抗精神病药物，而患者对其反应具有较大的异质性，极大影响了疾病的预后并增加了巨大的医疗负担。另一方面，虽然脑影像技术使人类对脑结构和功能活动的定量测量成为可能，但仍缺乏用于精神分裂症等所有精神疾病的诊断和疗效评价的脑影像学指标。

　　为突破精神分裂症的早期诊断和疗效评价所面临的巨大瓶颈，中国科学院自动化研究所脑网络组研究中心联合国内外多家单位的研究团队，共同建立了基于多水平多组学的精神疾病研究框架，首次发现并从多方面验证了纹状体环路功能异常是精神分裂症精准诊疗的有效生物标记。该工作于2020年3月发表在国际医学顶级期刊《Nature Medicine》上，该研究提供了一个全新精神疾病研究框架，并可能将推动神经影像成为未来精神医学领域的有效临床工具。

　　未来以磁共振技术为代表的新一代脑成像技术将为人脑研究提供新途径

　　“脑健康”是全面落实国家“健康中国战略”的重要组成部分。我国地域广，人口众多，重大脑疾病的患病人多，有超过两亿人受过精神疾病问题干扰，世界卫生组织的全球疾病负担调研，其中针对中国公共卫生状况的评定指出，我国精神疾病占总疾病负担有逐年上升的趋势，其中女性患病情况超出世界均值。当下人们心理精神健康状况不容乐观，面临着前所未有的压力，关注人类精神健康状况是未来公共卫生安全的重点。同样在诸多国家及地区的脑计划中，攻克脑疾病是重点项目之一，精神疾病的治疗和诊断亟需发展新的技术方法和研究手段。

　　脑图谱的构建不仅能为理解复杂的人脑高级功能、揭示脑认知功能的神经基础提供基本的工具，更会为理解脑疾病的机理、发现脑疾病早期诊断和疗效评价的生物标记以及建立临床个性化精准治疗，提供全新的视角和研究手段。

　　目前，尽管脑成像技术在脑疾病的异常脑区和神经环路探索方面取得了一些成果，但由于现有脑图谱本身及其相关应用范式的局限性，导致已发现的脑异常部位特异性差，研究结果之间的差异显著，可重复度不高，大部分脑影像学研究结果无法应用到临床脑疾病的诊断和治疗。

　　对于以精神分裂症、抑郁症等为代表的弥漫损伤性脑疾病，在临床实践中，此类脑疾病的诊断主要依据患者的病史及其临床症状表现，目前尚无确定性的临床诊断标准，更无确切、可信赖的影像学生物标记。而且不同临床治疗措施如何作用于不同神经环路并发挥治疗作用的机制也都尚未清楚，缺乏针对疗效的客观标记来帮助医生完成个体化的治疗方案选择。

　　同时，患者个体之间的差异性非常明显，也给脑图谱的使用带来了困难，基于常规的脑图谱配准的方式，已经不能解决此类问题，急需建立患者特定的个体化脑图谱，为此类脑疾病的临床诊疗提供标准的脑图谱应用示范。

　　此外，由于活体人脑研究的基本要求是无创或者微创的，所以根据目前技术发展的现状，可以预见，在今后一个较长时间内，无创的脑影像技术（例如磁共振成像）仍然是人脑基础研究的重要方法，甚至是不可替代的技术手段。

　　中国科学院自动化研究所研究员樊令仲（左一）向香港大学生介绍脑科学的研究进展 图片来源：新华社

　　结语

　　脑影像技术使人类对自身的脑结构和功能活动的定量测量成为可能，该类技术可以在体、无创地对人脑进行前所未有的时空分辨率的成像，可以测量包括脑的形状和大小、连接脑不同区域的神经纤维以及脑不同回路或通路的功能活动变化等，已成为脑科学和脑疾病研究不可或缺的工具。未来以磁共振技术为代表的一批脑成像技术的发展将会加深人们对脑的认识，为人类“认识脑，开发脑，改造脑”提供新途径。（作者：中国科学院自动化研究所研究员 樊令仲）