人工肝：替得了疾病肝脏，斗得过新冠病毒

　　编者按 近日，《医疗装备产业发展规划（2021—2025年）》通过专家论证。该规划提出了未来5年，我国医疗设备行业重点发展的七大领域，其中一个就是包括人工器官在内的植介入器械领域。

　　近年来，随着生物医学工程技术的飞速发展，人工器官的研究也取得了巨大的成绩。它的出现和临床应用拓宽了疾病治疗的途径，也让更多患者重获新生。为此，本报特别策划了一组报道，聚焦人工器官领域取得的成果，探索其未来的发展方向。

　　合成、解毒、代谢，真正肝脏的主要功能，人工肝样样都不落下。而在抗击重症、危重症新冠肺炎的攻坚战中，人工肝更是因为展现出的超能力而“出圈”，成为阻断细胞因子风暴的生力军。

　　对于人工器官，许多人会有一个刻板印象——长得至少该跟原本的器官差不多，鼻子像鼻子，眼睛像眼睛。但现实中的人工肝却生来不走寻常路——先追求神似，再追求形似。

　　人工肝其实是一种血液净化系统，在完全闭合的体外循环过程中，通过特制的纤维膜分子筛和吸附材料制作的血浆分离器、过滤器、吸附器等设备，将血液中的致病因子进行有效清除后再将血液直接回输至人体内。根据组成和性质，人工肝可分为3类：非生物型人工肝、生物型人工肝和混合型人工肝。

　　合成、解毒、代谢，这些真正肝脏的主要功能，人工肝样样都不落下。而在抗击重症、危重症新冠肺炎的攻坚战中，人工肝更是因为展现出的超能力而“出圈”，成为阻断细胞因子风暴的生力军。

　　“力战”细胞因子风暴

　　在与新冠肺炎疫情的战斗中，人工肝让多名患者“起死回生”。

　　这样的“起死回生”和电视剧里展现的场景完全不同：那不是瞬间的真气输入，而是数十日与死神拔河的果敢、坚持，以及磨人的等待。

　　“休克、昏迷、瞳孔散大、对光无反应。”近一年过去了，作为一线医生，浙江大学医学院附属第一医院（以下简称浙大一院）主任医师章益民仍能清楚地描述出一名同为医护人员的危重症患者的临床表现。

　　在此之前，该患者病情反复，不断加重。肺部CT图片中的阴影每天都在变大，病灶的扩展速度甚至让人能感觉到死神的逼近。而继发的败血症和脓毒血症，更加快了死神的步伐。

　　在与死神争抢生命的过程中，由中国工程院院士、传染病诊治国家重点实验室主任李兰娟领衔的团队多次使用李氏人工肝、干细胞和微生态联合治疗，才使得患者的细胞因子恢复到正常水平。

　　李兰娟对人工肝在此间发挥的作用做了非常详细的阐述，她说：李氏人工肝首先把血液从人体中引出，把血细胞和血浆分开，丢弃了大量的炎性介质，补充了新鲜血浆；然后患者的血浆通过体外吸附柱的吸附，大量减少大、中分子炎症介质和毒性物质，同时联合血浆滤过，清除中、小分子毒素。通过血浆置换、持续透析、滤过、吸附等一系列技术有机结合，人工肝有效清除了炎性因子，阻断了细胞因子风暴，在挽救重症、危重症新冠肺炎患者的战斗中起到了关键性作用。

　　“李氏人工肝治疗系统的效果在H7N9禽流感患者治疗中已经得到了验证。”李兰娟说，“新冠肺炎疫情中，我们把李氏人工肝系统从杭州带到了武汉，对患者进行救治，把很多患者从炎性因子风暴中解救出来。”她透露，在武汉大学人民医院ICU病房中接受李氏人工肝血液净化治疗的早中期重型新冠肺炎患者，存活率为100%。

　　人工肝技术不断改进创新

　　人们印象里的人造器官多为替代作用，人工肝为什么却能“出圈”到传染病治疗领域施展拳脚？这还要从我国人工肝的诞生说起。

　　尽管乙肝在我国不再属于“高流行”，但在上世纪，乙肝病毒感染却成为我国肝衰竭患者的首要病因。

　　严重的肝脏损害，危及人们的健康和生命。

　　为了帮助患者减轻苦痛，1986年，在浙大一院工作的李兰娟和团队开始潜心研究人工肝支持系统。在对肝衰竭的病理生理和病情特点进行仔细研究的基础上，李兰娟团队首次系统地将血浆置换、血浆灌流、血液滤过、血液透析等应用于肝衰竭患者的治疗，形成了李氏人工肝体系。1998年，相关研究获得国家科技进步二等奖。

　　在实践中，人工肝体系不断创新、改进。通过创新性地采用孔径只有普通血浆分离器1/10的血浆成分分离器直接进行选择性血浆置换，既能清除肝衰竭患者体内的主要毒素，又能减少新鲜血浆的用量。

　　在此基础上，“李氏人工肝系统将血浆置换、持续透析、滤过、吸附等一系列技术有机结合，突破了传感技术、控制策略等方面的‘卡脖子’技术限制，成为在国际上处于领先地位的人工肝系统。”章益民说。

　　2013年度国家科技进步一等奖授予浙大一院李兰娟院士带领的科研团队，以表彰他们历时多年的研究攻关，取得“重症肝病诊治的理论创新与技术突破”。

　　“先进的人工肝系统需要最大程度模拟肝脏合成、解毒、代谢的功能，同时做到模块化、智能化、小型化、标准化，安全、可靠、可大规模推广。”章益民说，李兰娟院士带领的研究团队从未止步，随着信息技术的发展，团队已经成功研制出智能化的李氏人工肝治疗仪，实现了人工肝设备功能部件和控制算法的国产化。

　　近年来，在生物型人工肝和混合型人工肝的研究方面，李兰娟院士团队也持续创新，紧跟甚至引领国际发展前沿，生物型人工肝在细胞源和生物反应器两大核心上都取得了重大进展。在细胞源方面，猪肝细胞、肿瘤源性肝细胞系、永生化肝细胞株、肝干细胞诱导分化等方面均有所突破；在生物反应器方面，团队也进行了微囊培养、漏斗形流化床等的创新探索，以提高肝细胞的活性。

　　“李氏生物人工肝系统已进行初期临床试验，后续将进一步完善和推进，并尝试逐步在反应器的设计中加入纳米、微流控等高新技术。”章益民说。

　　生物人工肝可避免排斥反应

　　2017年10月，中国科学院网站上刊登了一则《生物人工肝有望实现产业化》的科研进展，报道的主角是中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员惠利健团队。

　　他们实现了“肝样细胞”的体外培养，提供了生物型人工肝所需的人源细胞，成功研制出生物人工肝系统。

　　在中科院“干细胞与再生医学研究”战略性科技先导专项和上海市科委重大科技项目的支持下，惠利健团队利用转分化的方法，将人成纤维细胞转分化为肝样细胞（hiHep细胞），并进一步实现了hiHep细胞的大规模扩增。

　　2016年，惠利健团队在现有生物人工肝研发的基础上，对种子细胞进行改进，采用人源性肝样细胞作为生物反应器中的种子细胞，构建生物人工肝。由于该技术利用的是来自于人的细胞，因此可避免免疫排斥反应，更容易被患者接受。之后，研究人员采用自主研发的新型生物人工肝支持系统治疗了一位重症肝衰竭患者。到目前为止，已有10例患者接受该系统治疗后明显好转。

　　近日，科技日报记者获悉，该生物人工肝的产业化正在持续推进中。不久的将来，通过新技术产生功能肝细胞应用于人类肝脏疾病的治疗方法，将有望在临床得到应用。