科研成果“规律分布”的背后

　　高绍荣

　　打开同济大学教授高绍荣课题组网站，高绍荣及其团队近五年都有哪些研究成果一目了然。再仔细一看，不难发现这些研究成果分布年份很“规律”——2016年、2018年和2020年是研究成果集中发表期，且每年都会在《自然》或《细胞》重要子刊上“露脸”；中间的2017年和2019年则相对较“安静”。

　　“并没有特意安排，就是尊重科学研究规律，一步步往前走，一点点积淀。”高绍荣目前担任同济大学生命科学与技术学院院长，他在接受《中国科学报》专访时如是说。

　　出色的工作，让高绍荣获得了由中国细胞生物学学会近日颁发的“杰出成就奖”，这是对他近五年来在细胞生物学领域的重要研究成果及其为促进我国细胞生物学发展作出的贡献的表彰。该奖设立于2009年，中国科学院院士周琪、张旭、孟安明、邵峰等都获得过该奖。

　　扎根基础研究

　　高绍荣的办公室在同济大学四平路校区门口右侧楼的最高层，但其门口的牌子格外醒目——“细胞干性与命运编辑前沿科学中心”。这一中心是教育部批准建设的首批科学前沿中心之一（首批只有7个）。

　　高绍荣从事与细胞相关的前沿性、基础性研究，具体研究内容是早期胚胎发育、体细胞重编程与干细胞的分子机制与转化。

　　梳理高绍荣课题组近五年研究成果可以发现，除了分布年份很“规律”外，另一个突出的特点是“首次”较多。例如，首次报道小鼠植入前胚胎蛋白质组动态图谱；首次在全基因组水平上揭示小鼠植入前及植入后胚胎发育过程中异染色质修饰H3K9me3的重编程过程；首次揭示TSA挽救核移植胚胎发育受限于体细胞原有表观遗传特性……

　　其中，该课题组在2016年9月发表于《自然》的研究成果对研究胚胎发育异常、提高辅助生殖技术的成功率具有重要意义，成果入选了2016年度“中国生命科学领域十大进展”。

　　“这项工作首次揭示了两种调控基因表达十分重要的组蛋白修饰在配子和早期胚胎发育中的动态变化和调控特点，对人辅助生殖中胚胎培养条件的进一步优化具有一定的指导作用。”高绍荣告诉《中国科学报》。而他们的基础研究又与应用研究特别近。

　　随着生命科学研究的深入，需要的实验动物越来越多。脑科学研究中有的实验要用到遗传背景一致的猴子，因此，通过体细胞克隆产生更多符合研究使用的动物很有必要，但克隆效率低是一个长期困扰科学家的难题。

　　近年来，高绍荣带领团队针对这一科学问题不断攻关。

　　以其2016年发表于《细胞发现》和2018年发表于《细胞—干细胞》的研究成果为例，他们通过单细胞多组学分析，发现体细胞克隆胚胎表观修饰异常是克隆效率低的重要原因。通过相关技术修复这种异常，可使克隆胚胎出生率从不到1%提高至近20%。

　　除此之外，高绍荣团队的研究成果还被应用于畜牧业，用于提高克隆大动物的成功率。例如，高产种公牛几乎全部需要进口，一头种公牛价格十分昂贵，通过体细胞克隆就可以批量生产高产的种公牛用于畜牧业生产。

　　高绍荣办公室有一个立柜，摆放的东西就有刚刚获得的“杰出成就奖”荣誉证书和奖杯。此外，还有“谈家桢生命科学创新奖”“周光召基金会杰出青年基础科学奖”“干细胞研究创新奖”、教育部自然科学奖一等奖、国家自然科学奖二等奖以及同济大学“十三五”科研工作先进集体等荣誉证书或奖杯。这些荣誉见证了高绍荣带领团队近几年的奋斗历程。

　　国外“漂泊”的8年

　　事实上，近5年的研究成果，需要过去10年、15年甚至更长时间的积淀。正如高绍荣所说，先要尊重科研规律，接下来就是一步步往前走。

　　追溯到1996年，从中国农业大学硕士研究生毕业的高绍荣，考到中国科学院动物研究所继续攻读博士学位，研究动物胚胎。而就在1997年，世界首只克隆羊“多莉”诞生，这是由英国爱丁堡罗斯林研究所教授伊恩·维尔穆特研究组培育而成，伊恩·维尔穆特也因此被称为“克隆羊之父”。“多莉”的问世，给发育生物学理论带来重大突破，也引起高绍荣的关注。

　　巧合的是，高绍荣在2000年来到了伊恩·维尔穆特实验室从事博士后研究。这时的高绍荣已有了很好的研究基础。他介绍，在国内读博两年后，他又到美国布朗大学开展体细胞核移植（又称体细胞克隆）研究，并完成了博士论文。

　　然而，伊恩·维尔穆特实验室主要从事大型动物克隆研究。而小鼠是研究克隆胚胎发育机制最好的动物模型，也是高绍荣的首选。

　　在英国的两年里，高绍荣的科研道路遇到很多困难。但在他看来，只要想做，总会有办法解决。功夫不负有心人，高绍荣成为英国第一位成功克隆小鼠的中国留学生，并获得罗斯林研究所年度“科研成就奖”。

　　高绍荣对胚胎发育的分子调控机制着迷，于是在2002年再次来到了美国从事博士后研究。“这边的实验室专门研究小鼠胚胎发育研究，设备很先进，实验条件很成熟。”这两年里，高绍荣每年发表五六篇高水平研究成果，“也就是在这段时间里接触到分子生物学，并从事一些基因表达研究工作”。

　　2004年，高绍荣受聘到“克隆牛之父”、美籍华人生物学家杨向中任主任的康州大学再生生物学中心担任助理教授。但他在这里的时间并不长，随后迎来了重要的转折点。

　　回顾求学生涯，中国科学院动物研究所研究员陈大元作为高绍荣的博士生导师，成为他的“引路人”，而陈大元是我国动物克隆学家和受精生物学的学科带头人。另一个重要时期就是在伊恩·维尔穆特实验室，“这是我科研生涯最重要的一个阶段，我开始重点研究小鼠克隆胚胎发育的课题”。

　　回国的“8+N年”

　　高绍荣的重要转折点就是回到祖国。作为一位具有强烈中国情结的科学家，“只要有机会，就一定选择回国”。高绍荣说。

　　这一机会就是北京生命科学研究所的成立。2005年，高绍荣来到北京生命科学研究所并组建自己的实验室。在北京生命科学研究所的时间同样是8年。8年来，高绍荣带领团队在体细胞重编程分子机制与干细胞研究领域发表高水平研究成果60余篇。

　　其中，为他在国际上奠定学术地位的成果发表在2009年。高绍荣实验室在这一年与中国科学院动物研究所周琪实验室分别独立报道了诱导多能干细胞（iPS）小鼠的研究成果，从而在世界上首次证明了iPS细胞的真正多能性，被美国《时代周刊》评为2009年世界十大医学突破之一。基于此，高绍荣在2011年获得了周光召基金会“杰出青年基础科学奖”。

　　iPS细胞是由日本科学家山中伸弥于2006年将体细胞重编程获得的，他也因此获得2012年诺贝尔生理学或医学奖。高绍荣团队的研究成果发表在2009年，首次证明了iPS细胞的真正多能性，被认为是山中伸弥获得诺奖的“临门一脚”。

　　2013年，高绍荣“南下”，来到同济大学，继续“开挂”的科研之路。

　　2013年4月，高绍荣团队在《细胞—干细胞》发表文章，首次揭示了DNA羟甲基化酶Tet1可替代Oct4诱导分化的体细胞转变为高质量的iPS细胞；2014年初，该团队又在《细胞—干细胞》发表论文，他们利用小鼠早衰模型，首次证明经体细胞核移植重编程获得的核移植胚胎干细胞较iPS细胞质量好；2015年，他们又在《自然—通讯》上首次揭示了体细胞诱导重编程过程中基因组水平上的突变对重编程后iPS细胞发育潜能的影响，为评估iPS细胞将来的临床应用提供了重要理论依据……

　　重要研究成果越来越多，高绍荣团队的成员也在不断增加。从回国只有四五个人到目前四五十人，高绍荣给学生充分自由，尊重学生的想法，“努力为想干一番事业的青年人才提供更好的平台”。

　　高绍荣只有51岁。去年，他受邀担任《细胞—干细胞》编委，希望为在国际舞台上发出中国科学家的声音继续贡献力量。

　　接下来，高绍荣团队将继续早期胚胎发育和体细胞重编程的机制研究与干细胞转化，“一方面要解决其中的重要基础科学问题，另一方面也希望基础研究的成果能够尽快通过转化服务于人民生命健康”。（记者 秦志伟）