把眼镜架在头顶，研究生物信号在头脑中的翻云覆雨

　　查尔斯·祖克（Charles Zuker）喜欢分享，他总是习惯性地将眼镜架在头顶，向别人介绍起自己的成果。

　　如果要用一句话对他的研究进行概括，也许可以说：祖克揭开了味觉之谜。

　　查尔斯·祖克 | hhmi.org

　　祖克是谁？

　　1957年，作为犹太移民的后裔，查尔斯·祖克出生于智利。在13岁的成人礼上，他收到的礼物是一个双目显微镜。当他第一次用眼睛看到微小的东西时，好奇心和探索欲在体内开始翻涌，他感觉如同“打开了一个全新的世界”。

　　不出所料，长大后的祖克投身到科学之中。

　　20世纪六七十年代，正是现代生物学爆发的时期。随着各项新理论、新技术的出现，科学家们将生物研究推动到了分子层面。DNA、基因、蛋白质这些名词，是当年学术圈最时髦的话语。

　　16岁的祖克考上了大学，所选专业正是生物学。三年之后，他选择了继续深造，只身来到美国麻省理工学院开始博士生涯。在这里，祖克做的课题是细胞分化的研究。他的表现十分突出，当时的导师对祖克的评价是：“天赋异禀，极为高产（very talented, very productive）”。

　　然而，命运偶尔会开一个不大不小的玩笑。经过三年多的研究，祖克自认为已经完成了课题任务，自信满满地开启了博士论文的评审答辩。然而，严格的评审委员会觉得祖克做的还不够，决定让他补充一些额外的实验。原本，祖克打算去欧洲，找个本领域的博士后职位继续研究，但这一耽误，就让计划落了空。

　　这次挫折，却阴差阳错地为祖克开启了另一扇门。

　　1983年，通过答辩的祖克继续留在美国，并去到加州大学伯克利分校，加入了杰拉尔德·鲁宾的实验室。在这里，他被分到的研究任务是研究果蝇视网膜上一种光敏蛋白。正是在鲁宾的实验室，祖克接触到了一种当时世界最前沿的技术，可以把DNA 片段插入果蝇基因组中特定位置，以此观察某些基因的具体作用。在这里潜心钻研了4年，学有所成的祖克，前往加州大学圣地亚哥分校，自立门户，继续着果蝇视觉的研究。

　　不过，小小的果蝇似乎不能满足他旺盛的求知欲，祖克在不断了解新的领域。1995年，他偶然读到了一篇有关味觉系统的论文。祖克惊讶地发现，对于“味觉”这种感官，科学家们连一些最基本的问题都还没搞懂。

　　祖克意识到，这也许是上天给自己的机会。

　　凑齐五块拼图

　　说起味觉，我们都很熟悉。

　　酸甜苦咸鲜，人类舌头能尝出这五种味道。之所以是这五种，简单来说，就是它们能帮助人类快速评估食物中的营养成分：

　　甜味可以识别食物中的糖分，帮人们补充能量；

　　鲜味可以反应出氨基酸，这是合成蛋白质的原料；

　　咸味能让我们辨别出盐分，从而让我们维持体内的电解质平衡；

　　酸味和苦味，则可以作为一种预警，告诉我们，现在嘴巴里的可能是变质或者有毒的食物。

　　只涉及到了5种信号，使得味觉的研究看似简单。但在1995年的时候，人们却连“舌头怎么识别味道”都还没搞清楚。如果把这个问题翻译成学术一些的表达，那就是 “我们舌头上对味道分子的受体是什么？”

　　舌头上感知味道的部分是味蕾，成年人大约有1万个味蕾，每个味蕾中又有100个左右的味觉细胞。正是这些味觉细胞，帮我们分辨酸甜苦咸鲜，而其中的关键就是味觉受体（Taste receptor）。

　　味蕾的示意图 | guokr.com

　　味觉受体的本质是一类蛋白质，它们能够与细胞周围的化学物质发生反应，产生特定的信号，从而引起细胞状态改变。如果把味觉细胞比喻成一个屋子，那么味觉受体就好比是门铃。食物进到你的嘴里后，那些风味分子就会与味觉细胞上的受体碰撞。每一次碰撞，就如同按下了一次门铃。不同味道对应的门铃不同，味觉细胞就能判断此时在门外的是哪种口味。

　　为了找到这些味觉受体，祖克立刻行动了起来。他把目光从果蝇身上抬起，转而投向了与人类同为哺乳动物的小鼠。他与合作者对小鼠的味蕾和遗传信息进行分析，来寻找味觉受体的蛛丝马迹。

　　2000年，经过大海捞针般的搜索，祖克终于发现了一类叫做T2R的蛋白，可以对放线菌酮、苯甲地那铵等苦味分子产生反应。也就是说，他们找到了苦味受体。

　　万事开头难，有了苦味受体的研究经验，后续工作的展开就顺利了起来。2001年，祖克团队指出甜味的受体T1R2和T1R3；2002年，他们锁定了用来感受氨基酸的鲜味受体，是T1R1与T1R3的组合。至于咸味受体的发现，则要等到2010年，祖克实验室发现一种叫做ENaC的离子通道（也是一种蛋白质），可以感受氯化钠等盐分。

　　最为困难的，则是酸味受体的探索。早在2006年，祖克等人就报道了一种疑似酸味受体，但后续的研究发现这个受体并不是正确答案。直到2019年，祖克团队在《细胞（Cell）》杂志上发表了一篇论文，正式宣布发现了酸味受体！他们在小鼠的味觉系统中发现了一种叫做Otop-1的离子通道，可以检测食物的pH，从而让小鼠对酸味产生反应。

　　从1995年偶然读到论文，到2019年酸味受体的发现，经过二十多年的努力，祖克终于集齐了味觉受体的5块拼图。

　　5种味觉受体示意图 | zukerlab.com和参考文献[9]

　　从舌尖到大脑

　　在知道了具体的受体后，祖克还想着挖掘更深入的机制，研究舌头和大脑间是如何配合从而让我们有了味觉。

　　起初，人们的想法是：舌头就如同一个前哨站，直接把尝到的味道告诉给大脑，从而让大脑来做出决策，是继续咀嚼还是马上吐掉。

　　但祖克没有轻易下结论，而是扫描起了小鼠的脑袋。研究团队利用脑成像技术，观察小鼠对食物的反应。不同口味的食物，会在小鼠大脑皮层的不同位置显示出激活信号。随后，他们用一些化学物质，让一些神经元暂时丧失功能。结果发现，当把甜味区域的神经元关闭时，小鼠无法识别出甜味，但是仍然可以检测到苦味；当这些药物被洗掉后，小鼠又恢复了品尝甜味的能力。与之类似，关闭苦味神经元可阻止小鼠识别苦味，但它们仍可尝到甜味。

　　这些实验指向了一个结论：舌头上的味觉细胞可以检测出甜味或苦味的信号，但大脑却为这些化学物质提供了意义。换句话说就是：舌头只是尝到了一个东西，但大脑告诉我们那是甜还是苦。

　　这还没完，既然是大脑来辨别味觉，那我们是否可以反其道而行之，通过操控大脑的相关区域，来直接感受特定的口味？

　　近年来，一种名为光遗传技术的方法得到了快速发展，它可以精准控制特定细胞的活动。有了这项新技术，祖克就可以直接用激光来激活脑中特定的味觉神经元。

　　他们在小鼠的头上植入了这种装置，并在它喝水时，刺激大脑中的甜味神经，结果小鼠开始疯狂舔食面前的纯水。在对比实验中，对同样在喝水的小鼠进行刺激，只不过这次激活了脑中的苦味神经元，结果小鼠立刻停止了喝水，甚至还做出了呕吐的动作。这些现象表明，通过操纵代表甜味和苦味的脑区，可以直接控制动物的感官知觉与行为。

　　一只受控的小鼠，脑中甜味区域被激活，开始疯狂舔水 | 参考文献[11]

　　知道了哪些受体可以感受味觉，又弄懂了味觉是如何发生的，这些就回答了关于味觉的What和How。但还有关于Why的问题——为什么我们喜欢甜，而讨厌苦（大多时候）？

　　对此，祖克给出的答案是杏仁核（Amygdala）。杏仁核位于脑的前颞叶背内侧部，主要功能是产生和调节情绪。而品尝不同的味道会刺激杏仁核的不同部位，从而产生了不同的情绪。

　　于是，小鼠们再次“遭殃”：当打开味觉皮层与杏仁核的甜味连接后，小鼠对水的反应，就像糖一样，喝水带来的愉悦急速提升，普通的纯水变成了“快乐水”；与之相比，在小鼠喝糖水时，如果打开苦味连接，它们立刻会表示嫌弃，尽管嘴里的水是甜的。

　　小鼠脑中从味觉皮层到杏仁核的神经连接：甜味（绿色），苦味（红色） | Columbia's Zuckerman Institute

　　从味觉受体蛋白、到大脑中的味觉地图、再到杏仁核对“嗜甜厌苦”的情绪调控。看似简单的味觉背后，隐藏着复杂的机制与道理。这世界上的无数美食与万千风味，不过是从你我舌尖到大脑，生物信号的一场翻云覆雨。

　　味觉之外

　　现如今，祖克已然成为“味觉研究”的集大成者，但他并不满足。

　　他还想弄懂，我们脑袋中那1000亿个神经元，究竟是如何理解世界的：或明或暗的光线，如何让你“看到”图像？声带震动的声波，怎么变成脑海中回荡的词语？一种香水的气息，为何让你想起某个故事或某个人？

　　为了回答这些问题，64岁的祖克还在投入巨大的精力与热情——他要揭开人类感官的全部奥秘。

　　参考文献

　　[1]https://zuckermaninstitute.columbia.edu/tongue-brain

　　[2]https://www.janelia.org/charles-zuker-hhmi-investigator-at-columbia-university

　　[3]Chandrashekar, J. , Mueller, K. L. , Hoon, M. A. , Adler, E. , Feng, L. , & Guo, W. , et al. (2000). T2Rs function as bitter taste receptors. Cell, 100(6), 703-711.

　　[4]https://archive.nytimes.com/www.nytimes.com/library/national/science/062700sci-genome-medicine.html

　　[5]Nelson, G. , Hoon, M. A. , Chandrashekar, J. , Zhang, Y. , & Zuker, C. S. . (2001). Mammalian sweet taste receptors. Cell, 106(3), 381-390.

　　[6]Nelson, G. , Chandrashekar, J. , Hoon, M. A. , Feng, L. , Zhao, G. , & Ryba, N. , et al. (2002). An amino-acid taste receptor. Nature, 416(6877), 199-202.

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　　[8]Zhang, J. , Jin, H. , Zhang, W. , Ding, C. , & Zuker, C. S. . (2019). Sour sensing from the tongue to the brain. Cell, 179(2), 392-402.

　　[9]Hughes, I. , Binkley, J. , Hurle, B. , Green, E. D. , Program, N. , & Sidow, A. , et al. (2008). Identification of the otopetrin domain, a conserved domain in vertebrate otopetrins and invertebrate otopetrin-like family members. Bmc Evolutionary Biology, 8(1), 41-41.

　　[10]Lee, H. , Macpherson, L. J. , Parada, C. A. , Zuker, C. S. , & Ryba, N. J. P. . (2017). Rewiring the taste system. Nature, 548(7667), 330-333.

　　[11]Peng, Y. , Gillis-Smith, S. , Jin, H. , Traenkner, D. , Ryba, N. , & Zuker, C. S. . (2015). Sweet and bitter taste in the brain of awake behaving animals. Nature, 527(7579), 512-515.

　　[12]Wang, L. , Gillis-Smith, S. , Peng, Y. , Zhang, J. , Chen, X. , & Salzman, C. D. , et al. (2018). The coding of valence and identity in the mammalian taste system. Nature, 127-131.

　　[13]Jin, H. , Fishman, Z. H. , Ye, M. , Wang, L. , & Zuker, C. S. . (2021). Top-down control of sweet and bitter taste in the mammalian brain. Cell, 184(1), 257-271.

　　作者：圆的方块

　　审稿：一只哈代

　　编辑：酥鱼

　　排版：洗碗