德尔塔病毒为啥这么毒？轻松读懂变强秘密

　　德尔塔变异株已在全球132个国家蔓延 | news.cgtn.com

　　作者 | 徐斯佳 [日]京都大学医学院

　　最近，新冠病毒德尔塔（Delta）变异株在国内的跨省传播引发高度关注。其实该病毒在全球范围内已经传播很长时间了。

　　德尔塔变异株病毒载量高、传播能力强、传播速度快，转阴时间长。自2020年10月首次在印度出现以来，11个月的时间内已扩散至全球132个国家地区，导致多国新冠病例激增，对未接种疫苗人群的健康和全球经济复苏产生严重影响。（联合国7月30日数据）

　　世界卫生组织流行病学家Maria van Kerkhove指出，德尔塔变异株的传染力比2019年底首次出现的原始毒株高出约1倍。

　　德尔塔变异株为何传染性这么强？现有的疫苗还能保护我们吗？

　　新冠病毒是怎么变异的

　　生物的亲代和子代之间总有些差异，这是群体多样性和进化发展所必须的。病毒虽然是自己复制自己，在此过程中基因也会发生频繁的突变，产生变异株。这种突变原本是随机的，效果也不确定。有些可能不会令病毒产生明显变化；有些反而会使病毒变得更温和；自然，也有一些会令病毒的传播力、毒性都更强。

　　所谓“适者生存”。如果某些变异能让病毒更容易感染宿主，或逃避免疫系统的攻击，就有更多机会大量复制，产生同样狡猾或强势的子代。然后像滚雪球一样，队伍不断壮大，对公共卫生造成新的威胁。

　　其实这种现象在病毒世界里普遍存在。一个典型例子就是艾滋病病毒HIV。正是因为HIV极高的突变率，令疫苗和治疗药的研发非常艰难。精心设计的作用靶点（即反应位置）很容易因病毒变异而失去预期效果。

　　再说回新冠病毒。我们知道，它们感染人体细胞的关键就是其表面的刺突蛋白（Spike Protein）， 一般有24~40个，呈任意排列。它们像一把把“钥匙”，锚定细胞上的“锁”（受体分子），让新冠病毒进入人体细胞后大肆复制、造成伤害。刺突蛋白也是疫苗研发的重点目标。

　　刺突蛋白的底部有像关节一样的“铰链”结构，又能令其灵活摆动、旋转，增加蛋白与细胞接触的机会；而蛋白顶端有多个与细胞结合的关键部位：受体结合域（RBD）。危险的变异株多在这里发生重要突变。

　　新冠病毒的计算机模拟结构， 绿色即为刺突蛋白。可以看出其形态非常多变，这让它与人体细胞结合的方式也更加多样。| University of Utah

　　“传染王”德尔塔有何特别之处

　　根据危险程度不同，世卫组织将新冠变异毒株分成两类：令人担忧的变异株(VOC, variant?of?concern)和值得关注的变异株(VOI, variant?of?interest)。前者是指引发的病例多、范围广，并已有数据证实其传播能力、毒性强，或导致疫苗和临床治疗有效性降低；后者则是虽在世界范围内出现社区传播病例，但尚未形成大规模传染。

　　显而易见，VOC对公共健康威胁较大，是需要重点应对的类型。其中包括：在英国占主导的阿尔法变异株（Alpha）、南非的贝塔（Beta）、巴西的伽马（Gamma）和在印度率先发现的德尔塔（Delta）。按希腊字母命名的做法，是为了避免对变异株发现的国家造成污名化。

　　刺突蛋白顶部受体结合域的突变可能直接影响病毒入侵细胞的能力。有的突变能导致 RBD保持“向上”状态不易坍塌，从而更容易进入细胞。德尔塔变异株的受体结合域上有 3 个突变，与细胞的亲和力更强。作为比较，阿尔法变异株的传播率比新冠病毒原始毒株高 50%，而德尔塔比阿尔法变种又高出约 60%。

　　不过，要做到传染性强，容易进入细胞还不够，病毒还得抢夺宿主细胞资源大量自我复制，以及具备逃避免疫系统打击的本领。

　　人体的细胞工厂原本不是为了复制病毒服务的，每时每刻都在忙着自己的蛋白质合成。新冠病毒抵达细胞内部后首先合成一种病毒蛋白（Nsp1），它会切割不带病毒标记的人体细胞的核酸（携带着基因信息），令需要完整信息才能产生的人体蛋白无法合成。

　　病毒把细胞工厂大肆占为己有，同时关闭细胞的预警系统。正常情况下，当细胞察觉到自己被感染，一部分特殊的基因会被激活，合成出能预警人体免疫系统的物质（如干扰素），释放出去召唤救兵。而又是Nsp1蛋白，它能阻塞细胞核的通道，不让那些核酸接触蛋白质合成工厂，也就无法合成预警蛋白，更遑论向外呼救，免疫系统便很难注意到被感染细胞发出的求救指令。

　　狡猾的新冠病毒，不仅阻碍细胞正常蛋白质合成，还不让“报警” | 维基百科

　　德尔塔病毒变异株不仅继承了所有这些诡计，成为“传染王”的它还另有一绝招。

　　新冠病毒的刺突蛋白上下各亚基之间有个特殊的位点，称为“弗林（Furin）切割位点”，因为它能被宿主细胞的弗林蛋白酶识别并切割。切割后，病毒颗粒的刺突蛋白会松开，暴露出里面和细胞膜性质类似的疏水性区域，将自己迅速与宿主细胞膜融为一体。普通冠状病毒也有这个位点，但一般只有一个精氨酸。新冠病毒的此处却是个由 5 个氨基酸（脯氨酸、精氨酸、精氨酸、丙氨酸、精氨酸）连成的“链子”，更容易被识别。

　　Furin蛋白酶的切割使刺突蛋白结构变得松散，因而能够被一种名为TMPRSS2的蛋白酶识别并被继续切割，从而暴露出其中的疏水性氨基酸，进而得以快速进入细胞。图为TMPRSS2蛋白酶切割刺突蛋白。|Nature

　　刺突蛋白附着在细胞膜上之后，通过折叠自身，拉扯病毒与细胞膜融合。|Janet Iwasa

　　阿尔法和德尔塔变异株的弗林切割位点都发生了变化。前者将原来的脯氨酸替换成组氨酸；而德尔塔则替换成了精氨酸。这两个变化都会减少这条“链子”的酸性。氨基酸链的碱性越高，切割的效果越好。更多切割意味着更多刺突蛋白准备好进入人体细胞。SARS病毒只有不到 10% 的刺突蛋白做好了这种准备，阿尔法毒株超过了50%，而德尔塔变异株这一比例高达75% 以上，成为其超强传染能力的重要原因。

　　所幸，传染性更高并不意味着更致命。目前数据表明德尔塔变异株虽然更容易攻击50岁以下的较年轻的人群，使多地住院率上升。但并没有证据支持其更致命。

　　完善疫苗接种有助于抵抗变异株

　　眼下主流的疫苗如灭活疫苗、核酸疫苗，基础免疫程序均为2剂次。各国正在对疫苗混搭、加打第三剂的方案展开研究，找出防范德尔塔变异株的有效策略。

　　7月初，德国卫生部下属的常务疫苗委员会（STIKO）提议：已接种了第一针阿斯利康腺病毒载体疫苗的人群，第二针施打BioNTech/辉瑞或者莫德纳的核酸疫苗可获得 “极佳”的保护力，且间隔期可从12周缩短至最少4周，“这对于防范德尔塔变种蔓延有着重大意义”。

　　我国也在积极开展第三针加强针的效果研究。

　　7月25日，科兴疫苗发布了一项研究结果(同行评审中)。该研究从2020年5月开始展开，共540名受试者参与。受试者被分为4组，先以14天和28天为间隔接种2剂科兴灭活疫苗，再以28天和180天为间隔接种第3剂疫苗。

　　结果发现第三针可大幅提升人体免疫反应，中和抗体滴度较接种两针后提高数倍。但针对变异株是否有相同效果仍待研究。

　　各国都在研究新的疫苗接种方案。|图虫创意

　　紧随其后，美国辉瑞/BioNTech也公布了核酸疫苗BNT162b2的加强针数据，对于德尔塔变异株，成年组接种第三针后，抗体滴度由241升至1321，提高超过4倍；老年组中，抗体滴度从124上升至1479，提高超过10倍。

　　虽然接种第三针可使中和抗体滴度明显提高，但目前相关方案还没正式推广。

　　当然，中和抗体数量并不是衡量疫苗好坏的唯一指标，人体免疫系统也并非对被感染的细胞束手无策。

　　美国克利夫兰诊所的一项样本量超过5.2万的研究发现：曾感染过新冠病毒的人，5个月内抵抗再次感染的能力与注射疫苗相当。对于未感染过的人们来说，完成疫苗注射，不仅能获得可靠的防护，也有助于减少病毒的携带与传播等（包括无症状感染者）。

　　钟南山院士曾提醒，我国需要83.3%的接种率才能达到群体免疫，特别呼吁重视疫苗接种。

　　这是一场时间的竞赛。在疫情大肆复燃，或更棘手的变异出现之前，应尽可能争取让更多人接种疫苗。其他多话不说，保持距离、戴好口罩。

　　注：刚刚，一项新的研究指出，目前正在南美地区快速传播的拉姆达变异株，与原始版本相比，具有高度传染性，对疫苗的耐药性也更强。有分析认为，按照目前的传播趋势，拉姆达有可能取代德尔塔，成为下一阶段全球流行的优势毒株。

　　参考资料

　　1. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.17.21259103v1

　　2. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)01358-1/fulltext

　　3. Hoffmann M, Kleine-Weber H, P?hlmann S. AMultibasic Cleavage Site in the Spike Protein of SARS-CoV-2 Is Essential forInfection of Human Lung Cells. Mol Cell. 2020 May 21;78(4):779-784.e5. doi:10.1016/j.molcel.2020.04.022. Epub 2020 May 1. PMID: 32362314; PMCID: PMC7194065.

　　审核专家：赵非 北京脑科学与类脑研究中心载体工程中心主任 研究员