科学家锁定导致“德尔塔”毒株快速传播的突变

　　诸多流行病学研究表明，与2020年底在英国发现的阿尔法变异株相比，德尔塔毒株的传染性至少高出40%。科学家们正试图了解为什么德尔塔毒株传播得如此之快。大量研究强调了德尔塔毒株体内氨基酸的变化，这种变化可能有助于它迅速传播。

　　德克萨斯大学加尔维斯顿分校病毒学家Pei-Yong Shi说：“德尔塔病毒的关键特征是其传播能力似乎正在提升到下一个等级。我们认为阿尔法已经非常糟糕了，具有极强传播能力，然而这一次的德尔塔似乎更强大。”

　　Shi的团队和其他小组已经锁定了一种造成新冠病毒刺突蛋白变化的关键氨基酸突变。这种被称为P681R的突变将脯氨酸残基转化为精氨酸，它位于刺突蛋白中一个被广泛研究的区域，称为弗林蛋白酶切割位点。

　　为了穿透细胞，新冠病毒刺突蛋白必须被宿主蛋白切割两次。在SARS病毒中，这两个切口都是在病毒锁定细胞后发生的。但对于新冠病毒，弗林蛋白酶切割位点的存在意味着宿主酶可以在新形成的病毒颗粒从受感染的细胞中出现时进行第一次切割。

　　“这些预先激活的病毒粒子可以比需要两次切割的粒子更有效地感染细胞。”纽约伊萨卡康奈尔大学病毒学家Gary Whittaker说。

　　德尔塔并不是第一个获得改变弗林蛋白酶切割位点突变的新冠病毒变种，阿尔法和德尔塔在相同的位置有不同的氨基酸变化，但现有证据表明，这种突变对德尔塔的影响更加深远。

　　Shi团队在8月12日发表的预印本研究中发现，相较于阿尔法毒株，刺突蛋白在德尔塔毒株中更有效地减少。结合5月伦敦帝国理工学院病毒学家Wendy Barclay团队的早期新冠病毒与德尔塔毒株的比较结果报告，两个团队的后续实验均表明，P681R的变化在很大程度上是更有效地修剪刺突蛋白的原因。

　　研究人员也开始将P681R和德尔塔的凶猛传染性联系起来。Shi团队发现，在培养的人呼吸道上皮细胞中，感染相同数量的德尔塔和阿尔法病毒颗粒，德尔塔迅速击败阿尔法变种，模仿了全球流行病学模式。但当研究人员消除了P681R的变化后，德尔塔毒株的优势就消失了。

　　这种突变还可能加速新冠病毒在细胞间的传播。东京大学病病学家Kei Sato 6月发表的一项研究发现，携带P681R变化的刺突蛋白与未感染细胞的细胞膜融合时，其融合速度几乎是不携带变化的刺突蛋白的3倍。

　　尽管越来越多的证据表明P681R突变是德尔塔毒株的一个关键特征，但研究人员强调，它不太可能是导致该变体快速传播的唯一突变。德尔塔毒株携带了许多能导致刺突蛋白以及其他蛋白变化的突变。

　　总的来说，流行病学和遗传背景也可能在德尔塔病毒的崛起中发挥了作用。卡帕毒株和德尔塔一样，携带许多相同的突变，包括P681R，但它的影响没有德尔塔的破坏性那么大。

　　在8月17日发布的一份预印本中，哈佛医学院结构生物学家陈冰团队发现，与德尔塔蛋白相比，卡帕毒株的刺突蛋白裂解频率较低，与细胞膜融合的效率也较低。研究人员表示，这一发现对P681R的作用提出了质疑。

　　乌干达的研究人员在一种新冠病毒变体中发现了P681R变化，但它从未像德尔塔那样迅速传播，尽管它在细胞实验中显示了许多相同的特性。

　　Whittaker团队将P681R突变插入了较早新冠病毒毒株的刺突蛋白中，他们在6月份发表的研究中称，并没有发现其传染性增加。Whittaker认为，这需要不止一次的突变才能产生影响。

　　Whittaker并不认为P681R是引起关注的最后一个弗林蛋白酶切割位点突变。“我在等着看接下来会发生什么。”

　　相关论文信息：https://doi.org/10.1101/2021.08.12.456173

　　https://doi.org/10.1101/2021.05.28.446163

　　https://doi.org/10.1101/2021.06.17.448820

　　https://doi.org/10.1101/2021.08.17.456689

　　https://doi.org/10.1101/2021.06.30.450632