黄波：肿瘤种子细胞的“捕手”

　　黑色T恤、短发，眼前的黄波看上去十分干练。找寻肿瘤细胞的“种子”，是这位中国医学科学院基础医学研究所副所长这些年一直在忙的事。

　　在实验室，常能看到他“紧盯”着一场又一场“战役”——免疫细胞T细胞“围剿”肿瘤细胞，这是免疫相关学科的基础实验。战后复盘，在关注厮杀焦点之外，黄波琢磨起常被忽视的“敌方残兵”——T细胞杀不死的肿瘤细胞。

　　为了搞清楚那些生命力顽强的肿瘤细胞，黄波用排查法逆流而上，找到肿瘤细胞的初始状态——肿瘤种子细胞。近一年来，这些成果刊发在《自然通讯》《临床研究期刊》等多个国际期刊上。

　　用结果说话，要做第一个发现者

　　“肿瘤种子细胞就像蚁后和蜂王，可以散播肿瘤。”在黄波的实验室里，肿瘤种子细胞在显微镜下簇成一个个球体，像极了钻石。“由于它数量少、不活动、还容易‘变身’，所以肿瘤种子细胞很难找。”

　　1993年，在取得湖北医科大学医学学士学位后，黄波进入武汉科技大学医学院担任助教。之前的临床经历，让他在研究时格外关注实际案例。“例如，有患者其他部位被测出乳腺上皮细胞癌变，但其乳房并未发现肿瘤。”黄波说，其实这给科研人员发现肿瘤细胞提供了线索。

　　在研究大量相关案例的基础上，黄波提出了一个大胆的假设：有些肿瘤细胞休眠了，而它们正是潜伏着的肿瘤种子细胞。但这一假设却遭到了质疑。

　　面对质疑，黄波决定用实验成果说话。他要从人体全部1013个细胞中找出传说中能分化、能休眠、能致瘤的肿瘤种子细胞，做“第一个发现者”。

　　于是，他用逆向思维排查“战场”，发现那些T细胞杀不死的肿瘤细胞不增殖，“状态和休眠很像”。

　　研究中，需要大量的肿瘤种子细胞以备实验之用，但这种细胞很难保存，稍不留神就分化了。如何才能让它“永葆青春”呢？

　　2008年，在华中科技大学医学院工作的黄波偶得了一种特别的方法。“那天，该院兼职教授汪宁在讲生物机械力，提出用物理的方法控制细胞的生命活动。”黄波说，这在当时像是“天方夜谭”，之前从没听说过。但他没有抗拒新理念，“我和汪宁聊了整整一下午，之后一直保持联系。”

　　多年后，那个无心插柳的下午，给了黄波“招安”肿瘤种子细胞的利器。“细胞除了接受化学分子的信号，还接受力的信号。”黄波说，生命活动的基础物质蛋白质的构象变化可以通过化学反应，也可以用力直接“扭转”。

　　前期的积累，让黄波团队拥有了其他人没有的优势。他的团队和汪宁教授团队一起模拟体内细胞所处的环境，发明了三维纤维蛋白软胶，以此用作细胞培养基质。通过基质的软硬调节，团队便可“拿捏有度”地控制细胞的分化、增殖等生命活动。

　　利器在手，黄波团队最终找到了不分裂、代谢低的休眠肿瘤种子细胞。

　　拷问机理，从零开始解密“黑盒子”

　　“罪魁”被俘后，黄波便开始了“审讯”和“拷问”工作。“既然是在和T细胞的‘厮杀’中进入了休眠状态，那肯定是T细胞释放了什么东西启动了它的休眠程序。”黄波说。

　　抗肿瘤免疫反应中最重要的是γ干扰素，它已被证明能启动肿瘤细胞的自杀程序。“那么它能不能启动肿瘤细胞的休眠程序呢？”带着这样的疑问，黄波团队开始了验证工作。

　　团队从正反两方面进行试验：封闭掉“格斗”中T细胞释放的γ干扰素，发现休眠的肿瘤种子细胞可以生长；去掉T细胞，直接用γ干扰素作用肿瘤种子细胞，发现它进入了休眠状态。

　　那么，这个休眠程序是如何被启动的？黄波将这种启动机制假设为“生命起源时所具有的本能”。“最初的细胞是单细胞，它们在地球原始环境中面临两重危害：一是病原体的攻击，一是有毒化学品的攻击。”黄波还原出细胞的“生存战争”，战争有3种结局：细胞消灭入侵者、被杀或休眠。

　　“杂志审稿人回复时问我，你是怎么想到的？”黄波回忆说，当时专家们也不解“一切为何会如此巧合”。

　　黄波却不以为意，在他的理念中，生命体是一个有着严密逻辑的整体。能理得清这个逻辑的研究者，才能发现“真相”。黄波说，肿瘤种子细胞继承了原始细胞的休眠能力，为了防止有毒化学品攻击，它启动了防毒机制、进入休眠状态，保存实力、伺机再动。

　　为了搞清楚防毒机制，一直研究免疫信号通路的黄波，跨界到毒理信号通路，开始寻找线索。“AhR（芳香族碳氢化合物受体）存在于原始细胞的胞浆里，是最早感受到有毒化学物质的转录因子。”黄波说。

　　受体牵引出通路，经过反复试验，黄波团队重现了整个过程：在肿瘤组织中，T细胞释放的γ干扰素进一步激活IDO-Kyn-AhR（中毒相关通路），进而诱导肿瘤种子细胞进入休眠状态。“对于这样的机理，现在讲起来头头是道，但当初探索时面对的完全是一个‘黑盒子’。”黄波说。

　　结合热点研究，把肿瘤细胞堵在半道

　　“现在，我会在很多学术会议上作演讲，将这些发现介绍给学术界，但大家接受起来还是需要一个过程。”尽管拿出了依据，也明确了机制，但这一理论对学界来说还是一种“震动”。休眠机理相关文章投到《肿瘤细胞》时，编辑表示“休眠”仍是一个假说，不便刊登。文章后被转投到《自然通讯》并被接纳。

　　理论不被接受，这没有打击黄波团队的自信，他们决定从热点研究入手，与当下火爆的PD-1（免疫检查点抑制剂）治疗结合起来。黄波说，虽然PD-1很热，但它的发生机理是什么，此前学界并没有答案。

　　“T细胞打来一拳，肿瘤细胞又打回去，”黄波边说边挥起拳头，仿佛目击了“厮杀”的全过程。顺着这个思路，团队继续追踪，发现T细胞的“出拳”不仅促使肿瘤种子细胞进入休眠状态，也进行了“反击”。

　　谈到这些基础研究的应用前景，黄波充满自信。“PD-1抗体治疗法是在‘终点’堵截，治疗复杂、风险很大；我们的方法却可以在中途阻断肿瘤细胞。”他说。（张佳星）