饿了吗？让细胞自噬吧！

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　　细胞自噬（Autophagy）这一名词随着诺贝尔生理学或医学奖的揭晓而家喻户晓。Autophagy一词源自希腊。前缀auto-，意思是“自己的”，而phagein，则译为“吃”。细胞自噬，顾名思义就是细胞自己“吃”自己（图1）。

　　图1单龙形玉环（试图咬自己一口的龙）

　　简单的来说，细胞自噬就是真核生物的细胞把自己一些已损坏的蛋白质或细胞器等“吃掉”，快速地提供能量和原材料来维持自身的正常运转（图2）。这就好比废品回收站处理废旧，先将废旧回收到指定地点，经过一系列处理后实现再利用。

　　图2 细胞自噬过程

　　如此不（sang）可（xin）或（bing）缺（kuang）的生理过程，人类当然不是现在才发现。早在20世纪50年代中期，研究人员就发现了细胞里的这个“废品回收站”（溶酶体）和其废旧处理的“工具”（酶），以及走街串巷收废旧的“自噬体”（膜囊）。60年代时就已经在这个“废品回收站”内找到了大量的细胞内部物质，乃至整个的细胞器。据此，研究人员认为，溶酶体似乎有将大量细胞内物质转入的机制。说到这里不得不提到这位比利时科学家，克里斯汀·德·迪夫（Christian de Duve）（图3）。在1974年因为溶酶体和过氧化物酶体的发现，被授予诺贝尔生理学或医学奖，同时也是“自噬”这一词的命名人。

　　图3 克里斯汀•德•迪夫

　　接着在70到80年代间，研究人员阐明了另一种途径的自噬，即“蛋白酶体”。 同样，因为“泛素介导的蛋白质降解的发现”，阿龙·切哈诺沃（Aaron Ciechanover），阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）和欧文·罗斯（Irwin Rose）三位科学家（图4）被授予2004年诺贝尔化学奖。

　　图4 从左到右依次为阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科、欧文·罗斯

　　尽管人类对自噬的研究不曾中止，但依然有诸多谜团尚未解开。例如，泛素介导蛋白质降解的发现，尽管展示了蛋白酶体高效降解单个蛋白的机制，但并没有解释细胞是如何降解更大的蛋白质复合物以及受损的细胞器等问题。

　　时至今日，这位神似宫崎骏的日本科学家大隅良典（图5）发现并阐释了细胞自噬的机理，并证明了人类细胞也遵循类似的机制，也因此摘取了2016年度的诺贝尔生理学或医学奖。

　　图5 左为大隅良典，右为宫崎骏

　　大隅的研究主要是针对面包酵母菌的“废品回收站”——液泡（与动物细胞里溶酶体功能近似）展开的。那么问题来了！酵母菌这么小，它的“回收站”更小，如何观察它的自噬呢？

　　大隅推论，如果他能在液泡中自噬行为发生的时候阻断这一过程的蛋白质分解，那么自噬体就将在液泡中累积，从而暴露在显微镜下。也就是说，只允许“回收站”不断回收 “废旧”但不进行处理，如此“废旧”越囤越多“回收站”自然如气球般越吹越大格外醒目。

　　基于这个推论，他培育出因突变而缺乏液泡降解酶的酵母菌株，并让这些酵母菌“挨饿”以激发自噬。结果自然是显著的，短短几个小时内，液泡中就充满了未被降解的自噬体（图6）。

　　图6 自噬体囤积与基因筛选

　　大隅借此进一步认识到，如果控制自噬过程的重要基因失活，那么自噬体的大量积累就不应发生。由此，大隅设计实验将酵母细胞暴露在一种能随机在多个基因中引起突变的药物里，然后诱导自噬发生。在研究了上千种酵母细胞的突变型后，成功的筛选出了15种与自噬有关的关键基因（图6）。

　　这些基因通过控制相关蛋白质及蛋白质复合物的合成来调控自噬过程，且每种蛋白质负责调控自噬体启动与形成的不同阶段（图7）。在识别出酵母自噬的机制之后，基于这个方法，很快便在包括人的其他真核生物细胞里发现了几乎一样的运行机制。

　　图7 蛋白质及复合物调控自噬过程

　　自噬机制的发现与阐释让人类在探寻生命奥秘的旅程中迈出了坚实的一步，同时也为癌症与神经性退行疾病的治疗上开拓了广阔的前景。

　　对于癌症来说，如果细胞自噬系统出了问题，正常细胞可能会转化成癌细胞。保证正常细胞的自噬，可以在一定程度上预防细胞癌变。另外，癌症细胞也会自噬，不断吃掉自己，从而避免免疫系统和其它治疗手段的攻击。例如，在采用饥饿疗法（切断癌细胞营养）时，癌细胞可以“吃掉”自己保证存活，甚至进入休眠状态，在条件适宜的时候迅速反弹，导致再次恶化。假使能够抑制癌细胞的自噬，那么饥饿疗法的效果将会大大加强。

　　神经细胞对于自噬最为敏感。自噬问题会迅速地影响、阻碍神经信号传导，导致神经退行性疾病（这里的神经性退行疾病主要指阿尔兹海默症和帕金森）。

　　阿尔兹海默患者的脑细胞自噬异常活跃，“吃掉”了过量的β-淀粉样蛋白，但这种蛋白被自噬吃下后并没不能与溶酶体很好融合，反而在细胞中大量囤积，导致细胞病变。若能够抑制自噬机制，那么就能够减缓阿尔兹海默的发展。而帕金森则与此相反，直接的病因是脑细胞里的一种有害突触蛋白过量积聚，以至于自噬停摆。所以在早期阶段就触发自噬机制去“吃掉”它们，就可以减少积聚防微杜渐。

　　最后，用大隅良典的一句话来诠释这项见微知著的发现。You can answer the most basic and important questions about the nature of life through yeasts（通过酵母，你可以回答有关生命最基础和最重要的问题）。

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