揭开基因印迹之谜 科学家研究罕见遗传病发病机制

　　因为基因印迹异常，男孩Finn Miller罹患贝克威斯—韦德曼氏症，他正在家中与母亲和哥哥一起玩耍。图片来源：April Saul

　　关于一代人会向下一代人传递什么，我们仍然有太多东西要去了解。

　　这些儿童身材矮小，经常拒绝父母喂饭。他们皮包骨头，其体重可能仅相当于一名6个月大的健康婴儿。20世纪70年代中期，当Madeleine Harbison在医学院上学时，她的母亲、美国波士顿麻省总医院的一名儿科内分泌学家催促她认真了解是什么阻止了他们的生长发育。

　　“这个群体的儿童有很多我们不了解的特殊之处。”Harbison的导师John Crawford对她说，“我希望你能了解它是什么，弄清楚如何让他们生长发育。”

　　随后，Harbison完成了她在儿科内分泌学领域的学习。当时快退休的Crawford开始把自己的先天性不对称—身材矮小—性发育异常综合征（又称原始侏儒症）患者送到她位于纽约曼哈顿上东区的办公室。当时，Harbison还没有意识到在大西洋的另一边，法国巴黎一名医生也碰到了一个医学之谜：原始侏儒症儿童的镜像翻版。罹患贝克威斯—韦德曼氏症的儿童出生时体格异常大。他们非常容易患儿童肾癌和肝癌。和原始侏儒症一样，这种综合征也出了囊胞性纤维症、血友病、家族黑蒙性白痴症等孟德尔疾病的范畴，该病缘于患儿父母体内存在异常基因组序列，并将其传递给后代。

　　恐怕还需要很多年，科学家才能读懂原始侏儒症和贝克威斯—韦德曼氏症的运行机制。但受到DNA分析进步的驱动，他们发现这两种综合征与其他若干病症一样，都属于印迹紊乱。它们产生于独特的基因子集，怀孕后，胚胎中来自于母亲的DNA与来自父亲的DNA表达不同。

　　最近几年已经见证了印迹紊乱从黑暗中走了出来，此外还有对人类基因组在发育早期调控基因表达能力的更深认识。研究这些罕见病“能够打开了解印迹现象的一条新通道。它们在胚胎发育之初会对调控基因如何表达的刺激做出应答”，意大利都灵大学儿科学家Giovanni Battista Ferrero说，“这是科学领域的下一个大挑战。”

　　印迹的起源

　　印迹的起源或许可以追溯到距今约1.5亿年前的早期哺乳动物。实质上，印迹意味着在人类基因组的一些位点（总共约有100个基因），DNA的表现方式取决于双亲中哪一位将其传递给后代。“你继承自母亲或父亲的DNA在这些印迹基因中并不完全相同。”纽约市西奈山伊坎医学院遗传学家Andrew Sharp说，“尽管它们可能拥有类似的序列”，但DNA的表达方式却并不相同。

　　精子和卵细胞中的一些基因有一种叫作甲基分子的化学物质依附在它们之上，这一过程被称为甲基化，当这个精子和卵子的DNA在胚胎内结合在一起的时候，这些分子能够让一些基因激活或沉默。在一些案例中，母亲的该基因副本被激活，父亲的基因副本被沉默。而另一些情况下则相反。然而，科学家对数十个人类印迹基因中每一个的功能并不清楚，但很多印迹基因似乎会引导出生之前的代谢和生长。

　　一些基因具有不同的化学标迹或印迹，这取决于它们来自于母亲还是父亲。印迹会影响基因表达，并可能反映在生育后代时母亲和父亲的兴趣之间的竞争。

　　当印迹发生扭曲（目前研究人员仍不了解为什么会这样）时，就会造成婴儿的健康问题。1991年研究向前迈进了一步，当时报道了小鼠体内的首个印迹基因。该现象发现者之一、现在宾夕法尼亚大学工作的Marisa Bartolomei说，当时寻找印迹基因是“脱离科学”。

　　由于发现了啮齿类动物印迹基因，遗传学家希望了解印迹是否能够解释人群中两种明显不相关的疾病之谜——普拉德—威利综合征和安格尔曼综合征。这两种疾病的发病率为每1.5万婴儿中出现1例病例，罹患这些疾病的儿童并无相似之处：患普拉德—威利综合征的儿童通常会身材矮小、青春期晚、吃的食物也过少，而患安格尔曼综合征的儿童则会呈现出若干种发育迟缓，通常会伴随癫痫和小头症。

　　父母选择

　　然而，在上述两种综合征中，基因缺陷（染色体15上缺失了一些DNA）看起来有些类似。研究患儿的遗传学家了解到一些非常值得注意的地方。“如果你遗传自父亲的染色体存在缺失部分，你会患普拉德—威利综合征；如果你遗传自母亲的染色体存在缺失部分，那么就会患安格尔曼综合征。”英国南安普顿大学医学遗传学家Karen Temple说。可能删除区域包含着印迹基因，因此根据该基因如何表达会产生不同影响。但当时的基因组工具尚停留在初步阶段，科学家并不能确定这些观点。

　　1993年，3名科研人员凭此研究享誉全球，他们是新西兰奥塔哥大学的Anthony Reeve、瑞典斯德哥尔摩卡洛林斯卡医学院的Rolf Ohlsson和美国马里兰州巴尔迪摩市约翰斯·霍普金斯大学的Andrew Feinberg。

　　Feinberg当时在治疗罹患贝克威斯—韦德曼氏症和威尔姆氏瘤（或称肾母细胞瘤）的一名男孩，这种儿童肾癌与该病存在普遍联系。最终，Feinberg发现一名健康人有两个IGF-2基因副本，分别来自父亲和母亲。来自父亲的基因副本自然表达，但来自母亲的基因副本却保持沉默。但在贝克威斯—韦德曼氏症中，患儿可能接受来自父亲染色体11的两个副本—— 一个是IGF-2，还有另一个伴随而来的“生长”信号。与此相反的被扰乱的印迹则会导致“不要生长”的信号被削弱。无论其机制是什么，其结果都是婴儿生长过大。

　　10年后，法国巴黎儿科内分泌学家皮埃尔和玛丽·居里大学的Irne Netchine与导师Yves Le Bouc揭开了原始侏儒症之谜。在Harbison开始其职业生涯之时，Le Bouc是一名研究贝克威斯—韦德曼氏症的医生。当时Le Bouc和Netchine很好奇如果基因表达模式出现翻转会发生什么。如果IGF-2的两个副本都表达时会出现贝克威斯—韦德曼氏症，那么如果印迹朝着相反方向发展，即两个副本都未被激活会发生什么？他们与同事2005年在《自然—遗传学》上揭晓了答案：原始侏儒症。

　　基因组学技术的发展

　　在20世纪90年代，研究人员常常只能找到明显的染色体缺失，并千方百计设法推断这些缺失如何影响细胞工作。现在，他们能够轻而易举且以价格低廉的方式通过相关化学变化测量基因印迹。这是因为当一个甲基分子停靠在DNA旁边时，该DNA拥有被改变后的特征，包括不同的分子重量以及对特定酶的不同敏感性。

　　然而，随着科学家更多地探测印迹疾病的基因组学，这幅图景就变得越复杂。贝克威斯—韦德曼氏症的风险是癌症，而且在8岁之前发病率最高，这让许多家庭最为害怕。但这个问题远未解决。如果筛查能够显著提高孩子的健康几率，那么就会更容易证明其有效性，费城儿童医院和宾夕法尼亚大学儿科遗传学家Jennifer Kalish说。此外，即便是低风险的儿童也比那些没有罹患这些病症的儿童发病率更高。

　　原始侏儒症也是研究的一个焦点。对于Harbison来说，他已经给患者开了多年外用生长激素混合体。比如她认为，叫作芳香酶抑制药的一种抗乳腺癌药物可以让发育不良的儿童多几年时间发育。目前，芳香酶抑制药正在法国一家诊所进行临床试验。

　　尽管贝克威斯—韦德曼氏症和原始侏儒症都属于罕见病，但它们却提出了另一些广泛存在的问题。科学家正在发现大众人群癌症和异常印迹之间的越来越多的联系。“关于一代人会向下一代人传递什么。”她说，“我们仍然有太多东西要去了解。”