引入突变，治愈镰状细胞贫血

　　撰文 凯伦·魏因特劳德（Karen Weintraud） 

　　翻译 贾明月

　　凯伦·魏因特劳德常为《纽约时报》、STAT（www.statnews.com）、《今日美国》等媒体撰稿，主要关注健康和科学。

　　基因缺陷使部分患者遭受镰状红细胞贫血病折磨，另一种突变却可以让他们免遭这种疾病的困扰。科学家能否为普通患者引入相关突变并治愈疾病？

　　策尼娅·哈里斯（Ceniya Harris）今年9岁，她本该卧病在床，被疾病折磨。因为她从父母那里，分别遗传了一个可导致镰状细胞贫血病的基因突变。这种疾病会使人身体虚弱，有时还会致命。血红蛋白是红细胞中的一种分子，负责从肺中获取氧气，并将氧气携带到全身的组织中释放。策尼娅遗传的突变基因会产生一种有缺陷的血红蛋白，让正常情况下呈圆形的红细胞变成新月状或者镰刀状，于是红细胞就会堆叠在一起，阻碍氧气进入组织。这种现象会产生非常严重的生理后果，医生一般称之为镰状细胞贫血病。它会给患者带来难以想象的疼痛，甚至还会迫使患者频繁前往抢救室，否则后续的卒中和器官衰竭会带走患者的性命。

　　然而，眼前这位四年级的女孩却充满活力。策尼娅的幸运，是因为她通过遗传获得的另一种基因突变，可以减弱红细胞异常弯曲带来的健康问题。这种罕见的基因突变组合意味着，即使出现镰状红细胞，她也不会受到贫血病的威胁。

　　过去几十年中，医生们了解到，还有很多孩子和策尼娅一样，也会因为与众不同的基因突变，使身体免遭镰状细胞缺陷的影响。

　　虽然传统的医疗手段中有应对的办法，但也只能缓解部分严重的症状。所以研究者们希望利用上述生理机制，帮助更多镰状细胞贫血病患者获得健康。从技术上讲，引入突变的方法算不上治疗，但是这种补偿性的方法会让很多患者不用直面病痛的折磨，也会让数十万患者过得更好一些。

　　目前，研究者已经开始试验引入突变基因的疗法，他们希望能精确编辑相应的基因。在推进这项工作前，科学家已经认识到，与直接修复镰状细胞遗传缺陷相比，启动另一种突变，更容易在生物体中实现。

　　刺穿红细胞

　　作为一种会在童年时期危及生命的疾病，镰状细胞贫血病患者的数量之多，的确非常让人意外。如果一种突变能在童年时威胁生命，就意味着患病个体很少能跨过童年期活到生育期，把自己含有缺陷的基因传给下一代。但是这种基因却有另一种作用，如果只从父母其中一方继承了突变，可以保护患者免受另一种致命传染病的威胁。20世纪40年代晚期，英国科学家J·B·S·霍尔丹注意到，在疟疾肆虐的热带地区，血红蛋白缺陷情况很常见，而且大多是由遗传因素造成的。他猜想，具有单条血红蛋白突变（不会引起什么大问题）的孩子在对抗疟疾时，比同龄人更占优势，因此能活到成年期，再把基因传递给自己的孩子。

　　后续研究支持了霍尔丹的部分假说。尽管携带单条镰状细胞基因突变的个体有可能患上疟疾，但是相比不携带突变的人，他们死于这种疾病的可能性更小。变异的血红蛋白究竟如何通过生物学机制保护人体，我们仍然没有完全弄清。

　　然而，携带双份镰状细胞突变个体的情况却不妙，他们更容易遭遇不测。研究者非常清晰地整理出了基因突变引发生理异常的整个过程。一个血红蛋白分子由四个亚基构成，通常是一对完全一样的α珠蛋白和一对一样的β珠蛋白。每个亚基都含有一个含铁结构，正常情况下，这个含铁结构能够抓住或释放一个氧分子。因此，每个血红蛋白分子最多能携带四个氧分子。遗传了单个镰状细胞突变的个体会产生一个有缺陷的β珠蛋白和一个正常的β珠蛋白，而从双亲都遗传了镰状细胞突变的个体，却只能产生有缺陷的β珠蛋白。

　　当氧气不足时，两个缺陷的β珠蛋白会相互结合，在周围环境中，所有血红蛋白分子都会出现类似的现象。这种结合非常紧密，分子会逐渐结成长链，使红细胞扭曲成镰刀形，造成镰状细胞贫血病。最终，这些畸形的分子会刺穿它们所在的红细胞，就像钉子刺穿塑料袋一样。有缺陷的血红蛋白刺穿红细胞，会使红细胞的寿命从正常的120天缩短到不足20天。人体自身会设法弥补丢失的红细胞，但是，如果补充情况不理想，就会出现贫血，使身体组织缺氧。身体组织在缺氧的情况下无法正常工作，还会引发炎症，损害血管和组织本身。

　　胎儿的血红蛋白

　　要想治愈镰状细胞贫血病，目前有一种比较可行的方法：骨髓移植。实际上这是给身体提供一套全新的循环系统。这套疗法费用高昂，医生需要具备高级的专业医学知识。就算预算和医生都有了，也不是所有患者都能得到移植的机会。他们需要找到没有患病的、配型合适的同胞才行。接下来的移植过程也充满了挑战，患者在手术过程中的死亡几率为5%〜10%。

　　现实生活中，还有一种情况存在：即使胎儿遗传了镰状红细胞突变，当他还在子宫中发育时，也不会被镰状红细胞的问题威胁。胎儿的血红蛋白和我们前面说的血红蛋白有所不同，它们和氧气的结合非常紧密。当母亲和胎儿的血红蛋白同时出现在胎盘中时，胎儿的血红蛋白能够在竞争氧气的过程中胜出，把氧气输送给胎儿。而在胎儿诞生后不久，这种特有的血红蛋白就会减少，红细胞中的氧气也会减少。

　　在双亲都把镰状细胞突变遗传给子代的情况下，胎儿在出生后几个月，就会受到影响，红细胞开始变为镰状，一系列症状也开始出现。

　　每个人都会多少保留一些胎儿血红蛋白，不管有无镰状细胞贫血，多数成年人能产生1%左右的胎儿血红蛋白。策尼娅比较幸运，她编码胎儿血红蛋白的基因从未接收到自己不再被需要的信息，所以在她的血红蛋白中，还有20%是胎儿血红蛋白。这个比例已足够继续保护她。胎儿血红蛋白为红细胞提供的充足氧气，保证她体内有缺陷的血红蛋白无法发挥作用。

　　根据策尼娅的情况，医学界提出了一种全新的治疗思路。他们希望胎儿血红蛋白继续工作，在出生后也不减少。为了达到这个目的，科学家需要抑制通知胎儿血红蛋白不再工作的基因表达。

　　斯图亚特·奥尔金已经花了几十年时间研究镰状细胞遗传基础，最近，他在造血干细胞中找到了一个精确位点，剪掉这个位点就可以让人无限期地制造胎儿血红蛋白。