揭秘“生命缺陷”

　　4月初，张亮然在山东大学微生物技术国家重点实验室做分子生物学实验。

　　一座大山，有人从这边爬，有人从那边爬，看谁能找到一个更好走、更正确的路。这直接决定了谁能上去。

　　人物名片

　　张亮然，生于1977年7月，系山东大学“齐鲁青年学者”特聘教授。2006年于中国科学院植物研究所获得植物学博士学位。同年进入哈佛大学细胞与分子生物学系南希院士实验室工作。2015年加入山东大学微生物技术国家重点实验室。主要从事减数分裂分子机制，特别是同源染色体双链断裂以及交叉重组机制的研究。

　　“染色体非整倍性”是导致人类不孕不育、流产、胎儿缺陷的主要原因，为何会出现“非整倍性”？多年来世界各地的研究者提出各种解释，但始终没有揭示问题根源。

　　山东大学生命学院张亮然教授团队首次就该疑问提出了突破性解释，相关成果发表在近期出版的《细胞》杂志上。“这是我们第一次往《细胞》投稿，没想到就‘中彩’了，可能我们提出的观点比较新颖，别人还未涉及。”

　　在接受科技日报记者专访时，张亮然形容这种观点的新颖之处：“一座大山，有人从这边爬，有人从那边爬，看谁能找到一个更好走、更正确的路。这直接决定了谁能上去。”

　　这是一条什么样的道路？

　　首次对“染色体非整倍性”提出“女性视角”

　　大多数胚胎非整倍体来源于女性染色体的错误分离，也是女性减数分裂交换重组形成过程中发生的“缺陷”。这是业界首次对“染色体非整倍性”提出“女性视角”。

　　山东大学生命学院四楼，张亮然团队的实验室并不显眼，却时不时展示出某种力量——在浸润“减数分裂”科研领域十几载后，他又有了突破性发现。

　　人是有性生殖的动物，在从原始的精原细胞或卵原细胞发展到成熟的生殖细胞——精子或卵细胞的过程中，“减数分裂”是必经一环。在孕育生命的前端，“减数分裂”不是一个晦涩的词，却决定着遗传的走向：“减数分裂”一切顺利，动植物遗传便有了稳定性；“减数分裂”稍有差池，遗传便有了更多可能，类似于不孕不育、流产、胚胎停育及胎儿缺陷便不可避免。

　　那么，“稍有差池”是如何发生的？

　　张亮然向记者提到了两点：第一，人体有23对染色体。无论男女，精原细胞或卵原细胞在减数分裂过程中会各自形成一个单倍体，两个单倍体细胞结合后会形成一个二倍体。二倍体是人的显著特征。

　　第二点，“我们每个人的基因一份来自妈妈，一份来自爸爸，妈妈的这份染色体和爸爸的那份叫同源染色体，在遗传过程中，它们会发生相互交换。从物理学意义上，必须有一个东西把这两个染色体相互联系在一起，这便是交叉重组或交换重组。两个染色体通过中间一个结点（着丝粒）相互联系，两边相互平衡。我们人体细胞内本身有一种机制，它会检测是不是所有染色体都处于这个平衡状态：像拔河一样，这个往这边拽，那个往那边拽。如果中间这个力不平衡，就会拽到一边去了。这便产生了染色体分离错误。”

　　这是一种危险的错误。因为它会导致染色体非整倍性。张亮然说：“染色体非整倍性属于基因失衡，由一个或多个染色体丢失或增加所致。在非癌性疾病中，最常见的非整倍性是唐氏综合征。患儿因遗传而获得三条21号染色体，而不是正常的二条。这样，多余的基因信息则导致患儿的发育异常和神经系统异常。”

　　建立在华盛顿州立大学相关数据之上的研究，为张亮然团队带来了新发现：人类胚胎染色体非整倍体发生的概率约为10%，但这一概率随着女性生育年龄增加而增长，大龄女性甚至会超过50%。大多数胚胎非整倍体来源于女性染色体的错误分离，也是女性减数分裂交换重组形成过程中发生的“缺陷”。

　　这是业界首次对“染色体非整倍性”提出“女性视角”。

　　国际顶级刊物的“常客”

　　这种劲头，让张亮然的重量级成果陆续出现在《细胞》《自然》《基因与发育》《美国国家科学院院刊》等国际性经典期刊上并在相关领域产生重要影响。

　　在国内，处于基础研究的“减数分裂”领域显示度并不高，这使得它缺少了应用研究的“热闹”，更多需忍受寂寞，用十年甚至更多时间去“磨一剑”。但这份“孤独”，张亮然已经坚守了17年，“做基础科研确实挺苦，这是那种自己跟自己过不去的苦。但苦尽甘来那一刻，一切都是值得的。”

　　2000年，张亮然进入中科院植物所攻读博士学位，研究植物减数分裂。六年后，前往哈佛大学继续深造，师从美国科学院院士、哈佛大学南希教授，研究酵母的减数分裂。

　　“做实验辛苦，但是如何解读各种数据，发现数据背后所隐藏的科学问题及其意义，更让人颇费脑筋。”密密麻麻的数据总在他脑海中浮现，这些数据可靠性怎样？如何验证？又到底说明了什么……

　　孔子说，四十不惑。站在四十岁的门槛上，张亮然深耕减数分裂领域只为达到“不惑”。

　　张亮然的博士生王莹说，这两年，张教授几乎没有放松过。“一天24小时，除了吃饭、睡觉，大部分时间都在思考。”实际上，张亮然自己也承认，“有时候，我会在夜里想问题睡不着，睡着了又会突然醒来，脑子里还在想着这些事情。”

　　这种劲头，让张亮然的重量级成果陆续出现在《细胞》《自然》《基因与发育》《美国国家科学院院刊》等国际性经典期刊上并在相关领域产生重要影响。

　　当然，做减数分裂科研，光有勤奋是远远不够的。

　　站在巨人的肩膀上

　　美国科学院院士、哈佛大学细胞与分子生物学系教授南希是用现代生物学手段研究减数分裂的开创者之一。从他身上，张亮然悟出了让自己终生受益的“科研方法论”。

　　“我刚读研时，导师给我安排课题，要求独立完成。自己还一头雾水、不知所措。在查阅无数资料并请教众多师兄师姐的基础上，刻苦钻研，最终才完成课题。我们都是这样走过来的，从本科到硕士，再到博士，每一步都是一个转变。”张亮然说。

　　从中国科学院到美国科学院，张亮然从多位大师身上“汲取营养”。

　　美国科学院院士、哈佛大学细胞与分子生物学系教授南希是用现代生物学手段研究减数分裂的开创者之一。在相关研究领域，南希实验室是做得最好的，也培养了多位领军人物。从南希身上，张亮然悟出了让自己终生受益的“科研方法论”。

　　“比如说，我们该怎么看、如何研究人类生命科学领域的减数分裂的问题。”张亮然举例，我们说“盲人摸象”，每个人从不同的地方摸，看问题的角度也就不一样，但异曲同工。这让他总结成为：“不管是一个动物、一株植物还是一个微生物，都遵循着一个基本生命过程。也因为这种整体性和统一性，让我们能用相似的理论来解释不同的现象，而不是相互割裂。”

　　这种“方法论”，最终帮助张亮然团队揭开致生殖缺陷的“染色体秘密”。

　　亮相《细胞》仅仅只是开始

　　文章在《细胞》发表后，引来一拨又一拨的拜访者和媒体，张亮然也乐于分享心得体会，以供更多的跋涉者参考，但科研者最终还要回归寂寞。

　　从一名中科院博士，到哈佛大学顶尖学者的弟子，再到眼下国际上研究“减数分裂”领域的佼佼者，张亮然希望将自己的见识和视角传授给学生们。

　　对自己的研究生，他更倾向于培养他们的科研思维；对博士，他更注重培养学术科研的独立性，往往只提供研究方向，在学生自己查阅资料后一起讨论，适时引导，最终确定研究课题与计划。而学术上，他要求学生严谨，但不会整天催着要结果，而是给他们足够的时间去思考和探索。

　　“南希院士对科研有自己独到的见解，鼓励年轻人放开手脚，实现自己的想法，并会提供力所能及的帮助。”张亮然希望能将这种科研精神内化到自己的实验室，一直传承下去。

　　眼下，他的团队正在从多个角度开展实验，研究减数分裂的分子机理，希望将来能为农作物的遗传改良和人类生殖健康的改善奠定理论基础。

　　文章在《细胞》发表后，引来一拨又一拨的拜访者和媒体，张亮然也乐于分享心得体会，以供更多的跋涉者参考。但科研者最终还要回归寂寞，正如他所说，“成名从来不是我的追求，这项成果仅仅只是开始”。