精子科学简史：难以置信的生物结构

　　来源：利维坦公众号

　　利维坦按：在古代，别说老百姓，就连医学家、哲学家对于男性生殖、生男生女等问题的研究都处在猜测阶段，比如，古医师盖伦就认为，如果是从男性左侧睾丸排出的精子，所产生的受精卵就是女孩，右侧排出则是男孩……以至于到了18世纪，个别法国贵族还不惜割掉自己左侧的睾丸为确保自己能给出生男孩的精子，以继承家业……

　　的确，直到今天，我们对于这种小蝌蚪的活动以及构成了解也并不全面。精子到底是什么——这或许是未来研发男性避孕药的关键所在。

　　文/Laura Poppick

　　译/大药

　　校对/安德烈

　　原文/www.smithsonianmag.com/science-nature/scientists-finally-unravel-mysteries-sperm-180963578/

　　本文基于创作共用协议（BY-NC），由大药在利维坦发布

　　进化生物学家斯科特·皮特尼克

　　进化生物学家斯科特·皮特尼克（Scott Pitnick）的纹身算不上不含蓄。一个巨大的黑白精子在他的右前臂上蜿蜒着盘旋，在他的皮肤上钻进钻出，拳头大小的顶体落在他的肱二头肌上。这位雪城大学（Syracuse University）的生物学家对自己身上非同寻常的身体艺术毫不避讳，这个纹身还在《卫报》名为“引人注目的科学家纹身”的照片集上露了面。

　　斯科特·皮特尼克手臂上的精子纹身

　　对皮特尼克而言，这幅精细的纹身作品也反映了他对精子“难以置信的生物结构”的痴迷。他说，考虑到在人类身体中，精子是唯一带着要被排出体外的目的产生的细胞。为了完成从睾丸到女性生殖系统的旅途，它们需要巨大形体变化才能完成任务。

　　“没有其他的细胞能这么做，”皮特尼克说，他研究精子的时间已经超过了20年。“它们有这种自主权。”

　　在他的实验室里，通过生物工程技术，皮特尼克使果蝇精子的顶体发出游魂一般的红光和绿光，通过观察肢解后的雌果蝇的生殖腔中的光亮，他可以观测到精子在其中的运动。他期待着自己的工作能够揭示精子在雌性身体中的行为，到目前为止，这方面研究仍处在起步阶段。终有一天，研究成果的革新可以揭示为什么在动物世界中精子存在着多种多样的形态。不仅如此，研究者们最终也可以借此找到人类不育的解决方案，也能发明更有效的男用避孕药。

　　“我们对精子的功能和行为几乎一无所知，”皮特尼克说。这些未解之谜的答案和可能就隐藏在这个谜题的另外一半：雌性的身体中。

　　这可能对那些17世纪的勇敢科学家们来说是个打击。在17到18世纪的全盛时期，这些科学家们利用了当时最先进的显微镜，第一次展开了对精子的研究。早期的精子科学家意识到他们面临的，是些最基本的问题，例如：精子是活的动物么？它们是种寄生虫么？或者，是否每个精子里都有个未成型的微型成年人蜷缩在里面呢？（我们一会儿会讲到这个问题。）

　　列文虎克在早期的显微镜中观察到的兔精子（1-4）与狗精子（5-8）。图源：维基

　　安东·范·列文虎克（Anton van Leeuwenhoek）很有可能是第一位详细研究精子的科学家。这个荷兰人发明了早期的复合显微镜。开始于17世纪70年代中期，范·列文虎克仅用他的新工具检查了一些与性无关的东西，例如蜜蜂的刺，人虱和湖水。

　　同事们敦促他将显微镜用于检查精子。但是他担心，关于精子和性交的书面报告会被认为伤风败俗，所以他退怯了。直到1677年，他才最终同意。在检查自己的精液时，他立刻被其中扭在一起的微型“微生物”震惊了。

　　他犹豫着，不知道该不该把自己的发现告诉同事，范·列文虎克为伦敦皇家学会写了一封踌躇不决的信，信中描述了他在1677年的发现。“如果大人您觉得，这些观察结果会让受教育的人感觉恶心或者引发丑闻，我以最恳切的心情恳请大人您不要声张，要发布、要销毁都悉听尊便。”

　　他的“大人”（皇家学会的会长）最终选择吧范·列文虎克的研究结果发表在了1678年的《自然学会科学报（Philosophical Transactions）》上，以此打开了精子生物学的全新领域。

　　“我们很难断言，这些不断扭动的微型逗号对当时的科学家来说有多么神秘。在这些“微生物”被发现之前，人类如何生殖繁衍的理论层出不穷，”鲍勃·蒙哥马利（Bob Montgomerie）说。他是位生物学家，在加拿大皇后大学（Queen‘s University）研究动物生殖。例如，有些人认为，男性射精时产生的蒸汽以某种方式刺激了女性，使她们怀孕，另一些则认为，其实是男人在体内产生了婴儿，再将他们转移到女性子宫中发育。

　　“你能想象那种困难么？他们连发生了什么事请都不知道，”蒙哥马利说。这也意味着：在没能观测到精子和卵子的前提下，这些科学家们真正地在凭空想象他们的理论。

　　17世纪，不少研究人员都认为，每一个精细胞中都包含着一个微小，但已预先成型的人类。这幅尼古拉斯·哈尔索伊科尔（Nicolaas Hartsoeker）在1695年绘制的素描中就画出了这种想象。图源：维基

　　甚至在1677年范·列文虎克发现了精子的将近200年后，科学家们才在人类形成的过程上达成一致。在这个漫长的过程中，形成了两类主要观点：一方面，“先成论（preformationism）”的支持者相信，每一个精细胞——或者每一个“蛋”，说法会因人而异——包含着一个微小，但已预先成型的人类。在这种理论下，蛋——或者精子——仅仅为这个过程提供了发生的地点。

　　另外一种理论，“后成说（epigenesism）”则认为，女性和男性都为新组织的形成提供了材料，但是到底是谁提供了什么样的材料，他们也说不清。18世纪的发现为这个论点提供了更多的证据，包括1759年科学家们观察到，鸡胚胎中的器官是按顺序生长的[蒙哥马利在《精子生物学：演化观（ Sperm Biology： An Evolutionary Perspective）》一书中记录了这些事，书由他的同事们编辑，其中包括皮特尼克]。

　　随着显微镜的进步，19世纪中期的研究人员观察到了海胆卵中胚胎的发育过程（海胆卵是透明的）。这些发现都进一步否定了“前成说”，并使研究者能够继续探索精和卵是如何共同创造新的器官的。

　　图源：Giphy

　　精子的研究也带动了对其他身体系统的研究。在20世纪60年代，研究人员分离并命名了“动力蛋白 （protein dynein）”，这种蛋白质是精子能够活动的原因。“结果是，这种驱动蛋白负责着细胞内所有类型的运动，”密西根奥克兰大学的荣誉教授查尔斯·林德曼（Charles Lindemann）说，他之前是研究精子活动的专家。今天我们知道，动力蛋白与微型细胞结构，比如纤毛和鞭毛的运动密不可分，这些活动是不少身体机能的关键因素。

　　依然，起步阶段的生育学进展缓慢。当时本来就少有做研究工作的科学家，更不用提研究精子的科学家了，蒙哥马利说。据他估测，当时从事精子研究的只有几打人；相比之下，今天有将近40万个科学家在研究着癌症。“当时也有人在做这方面的研究，但是可能根本不够，”蒙哥马利说。

　　皮特尼克补充道，最初的那几个研究精子的科学家有可能没意识到女性生殖系统在繁殖中的重要性——这种疏忽解释了始终存在于这个区域的谜题。“原因之一是男性生物学上的偏见导致了他们认为女性是这个过程里不重要的一部分，这种观点可以一直追溯回‘先成论’的观点，”皮特尼克说。

　　从偏向技术的视角来看，雌性体内的精子运动，逻辑上来说，相当难以观测。就像皮特尼克指出的，在雌性生殖系统中安置摄像机是件很难做到的事。

　　这也是他荧光果蝇精子的天才之处，通过这种方法，他可以实时监控精子的活动。上面的视频（动图）展示了被摘除的雌果蝇生殖道，皮特尼克使用生理盐水保持了它的活性。雌果蝇生前先与绿色精子的雄果蝇交配，几天后，又与红色精子的果蝇交配。只有精子的顶体被荧光蛋白标记，所以在图中，我们看不见精子的鞭毛。

　　利用这种技术，皮特尼克能够进一步了解，为什么精子存在如此之多的体型和形态。例如，这种荧光精子的鞭毛伸直后足足有6厘米——这和你的小拇指差不多长，也有着动物世界中已知最长的精子长度。他花了几十年时间来试图理解，为什么一只苍蝇会进化出这种特征，最终他的研究结果把答案聚焦在了雌性果蝇的生殖道上。

　　在皮特尼克专注于果蝇的同时，精子也吸引了致力于帮助人类夫妻怀孕的现代科学家们。皮特尼克的发现也可能无意中帮到他们的忙。“在很多情况下，某对特定的男性和女性的生殖系统可能并不兼容，而他们也不明白内在的机理，”他说。“如果我们搞明白精子和女性之间的互动，也肯定能或多或少了解受孕的机理，甚至为不孕不育找到新的解决方案。”

　　研究精子的本质也能加速男用避孕药的研发，丹尼尔·琼斯顿（Daniel Johnston）说。他是美国国立卫生研究院避孕药研究所的所长。 到目前为止，研究者们尝试过了所有的方式，从油膏到药片，但是还没能找到有效、可靠的男用避孕药。琼斯顿说，科学家们仍然面对着一个最基本的问题：精子到底是什么？

　　精细胞的形态在不同生物间有着巨大差异。图中所示的果蝇精子在展开后可长达6厘米。

　　“我们得搞清楚精细胞到底是由什么组成的，”琼斯顿说。他一直在做精细胞蛋白质全成分分析——这是设计有效的避孕药至关重要的第一步。“知道了它的构成，我们就有可能开始明白（避孕药）到底要阻止什么了。”

　　最近，一个叫做“男用避孕药倡议会”的民间组织了一项比赛，他们将资助胜出的创新型避孕药项目。贡达·乔治（Gunda Georg），一位在明尼苏达大学工作的药用化学家，通过了比赛的第一轮试炼。她关于小鼠不孕基因的研究最终可以利用在男用避孕药的研发上。

　　她当下的研究可用于确定合适的用药剂量，并检测潜在的副作用。总而言之，“如果一个男的停了药，他得完全地恢复正常，”乔治说。

　　琼斯顿有机会也想在国立卫生研究院内推动这类研究，这样，既可以加速男用避孕药的发明，也能满足他25年来对精子研究本身的不断关注。“精细胞简直太迷人了，”琼斯顿说，“绝对的独一无二。”

　　皮特尼克自然同意他的说法。在早期范·列文虎克等人展现出的羞赧在这个领域已经不复存在了，他说。“我觉得到了今天，没有多少科学家会因为谈论这种话题而感到任何程度的不适，”皮特尼克说。对他个人而言呢？“我爱精子生物学，”他回答，“我会给所有喜欢听的人讲这事儿的。”